QUIMIOTERAPIA DO CANCER

QUIMIOTERAPIA DO CANCER

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Marcelo A. Cabral 1

9) QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER

O câncer é uma doença caracterizada pela multiplicação e propagação descontroladas no corpo de formas anormais das próprias células corporais.

Existem três abordagens principais para o tratamento do câncer: excisão cirúrgica, irradiação e quimioterapia.

Atualmente têm sido pesquisadas outras abordagens para o tratamento do câncer, tais como: imunoterapia, uso de inibidores da angiogênese, terapia com genes e modificadores da resposta biológica.

Ao ser comparada à quimioterapia das doenças bacterianas, a quimioterapia do câncer apresenta um complicado problema. Em termos bioquímicos, os microrganismos diferem das células humanas tanto do ponto de vista quantitativo quanto qualitativo, ao passo que as células cancerosas e as células normais, por serem tão semelhantes em inúmeros aspectos, dificultam a pesquisa de diferenças bioquímicas gerais exploráveis entre elas.

Para compreendermos como atuam os agentes antineoplásicos atuais, é importante considerarmos mais detidamente as características especiais da célula cancerosa.

As células cancerosas apresentam em graus variáveis quatro características que as distinguem das células normais: - proliferação descontrolada;

- desdiferenciação e perda da função;

- poder de invasão; e

- metástases.

Inicialmente as células normais são estimuladas a sofrer divisão pelos fatores de crescimento. Com isso, a progressão através do ciclo celular é determinada por um sistema de controle do ciclo celular constituído por duas famílias de proteínas – as ciclinas e suas respectivas quinases ciclina-dependentes (cdks) – codificadas pelos proto-oncogenes nucleares. A ação das ciclinas e das cdks é modulada por várias forças negativas, como por exemplo o gene p53 e o gene do retinoblastoma (Rb). Há dois pontos de controle, um entre G1 e S (ponto 1) e o outro entre G2 e M ( ponto 2). Se houver lesão do DNA, esses inibidores interrompem o ciclo no ponto de controle 1, permitindo o reparo. Se o reparo falhar, inicia-se o processo de apoptose. A apoptose refere-se ao mecanismo intrínseco de autodestruição da célula, que consiste numa seqüência geneticamente programada de eventos bioquímicos que levam à morte celular. Ela atua como defesa de primeira linha contra mutações – removendo as células com DNA anormal que poderiam se tornar malignas.

Nas células cancerosas, ocorre perda do controle do ciclo celular em conseqüência de:

- anormalidade na função dos fatores de crescimento; - função anormal da ciclina e cdks;

- síntese anormal de DNA em decorrência da atividade de oncogenes; e -diminuição anormal das forças reguladoras negativas, devida a ocorrência de mutações dos genes supressores tumorais (p53/retinoblastoma).

Outra característica das células cancerosas é a perda da capacidade de diferenciação, ocasionando a perda da sua função. Além disso, elas apresentam poder de invadir outros tecidos sem sofrer a ação dos fatores apoptóticos. As células normais, ao invadirem outros tecidos senão aquele que lhe é próprio, sofrem apoptose. As células cancerosas não apenas perdem os fatores de restrição (apoptose) que atuam sobre as células normais, como também secretam as enzimas (metaloproteinas) que decompõem a matriz extracelular, permitindo sua introdução nesse espaço e a criação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) necessários à nutrição do tumor.

As metástases são tumores secundários formados por células que foram liberadas pelo tumor inicial ou primário e atingiram outros locais através dos vasos sanguíneos e linfáticos ou em decorrência de sua descamação em cavidades corporais.

Uma célula normal transforma-se em célula cancerosa em conseqüência de uma mutação no seu DNA, que pode ser herdada ou adquirida com o tempo. Existem duas categorias principais de alterações genéticas que levam ao desenvolvimento de câncer: - inativação dos genes supressores tumorais (que identificam alterações na formação do DNA, quando interrompem o ciclo celular para que haja o devido reparo, ou caso contrário, defragam a apoptose – exemplo proteína p53); e - ativação de proto-oncogenes (que controlam o crescimento e a diferenciação normal) em oncogenes. Os oncogenes são os que conferem malignidade a uma célula.

As neoplasias que contêm células bem diferenciadas, agrupadas em uma única massa são consideradas benignas. Já as neoplasias malignas são menos diferenciadas e têm a habilidade de se destacar, entrar nos sistemas circulatório ou linfático, bem como formar tumores malignos em outros locais

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Os tumores benignos são designados por terminação “oma” (por exemplos, adenoma, osteoma etc). Os tumores malignos são designados por “carcinoma” (por exemplo, adenocarcinoma). Os malignos de origem mesenquimal são designados por “sarcoma” (por exemplo, osteossarcoma).

As neoplasias benignas são caracterizadas por taxa lenta e progressiva de crescimento que pode se manter ou regredir, modo expansivo de crescimento, presença de cápsula fibrosa bem definida e por não formar metástases. São compostas por células bem diferenciadas que se assemelham às células do tecido de origem. Os tumores benígmos parecem ter perdido a habilidade de suprimir o programa genético para replicação celular, mas conservam o programa para diferenciação celular normal.

As neoplasias malignas tendem a crescer independentemente de sua localização original. Devido à sua rápida taxa de crescimento, os tumores malignos tendem a comprimir vasos sanguíneos e impedir o fluxo sanguíneo, causando isquemia e necrose tissular; privar os tecidos normais dos seus nutrientes essenciais; e liberar enzimas e toxinas que destroem os tecidos tumoral e normal. A natureza destrutiva dos tumores malignos é relacionada a sua falta de diferenciação celular, características celulares, taxa de crescimento e habilidade de se espalhar e formar metástases. Seu crescimento é invasivo por infiltração.

O termo anaplasia é usado para descrever a falta de diferenciação celular no tecido canceroso.

Em muitos tipos de câncer, a primeira evidência de doença disseminada é a presença de células tumorais nos linfonodos que drenam a área tumoral. Como os canais linfáticos têm acesso ao sistema venoso, as células cancerosas que sobrevivem podem, eventualmente, soltar-se e passar ao sistema venoso. Um dos primeiros sinais de alerta do câncer colorretal é o sangramento nas fezes.

O sistema de classificação TNM classifica o câncer em estágios usando três componentes tumorais:

T – indica a extensão do tumor primário: Tx = o tumor não pode ser avaliado corretamente; T0 = sem evidência do tumor primário; Tis = carcinoma in situ (existente no local); T1-4 = aumento progressivo em tamanho ou envolvimento do tumor.

N – indica o envolvimento dos linfonodos: Nx – linfonodos não podem ser avaliados corretamente; N0 = sem evidências de metástases; N1 – 3 = linfonodos regionais.

M – indica metástases: Mx = não avaliado corretamente; M0 = sem metástases distantes; M1 – presença de metástases distantes.

Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos citotóxicos:

Os agentes antineoplásicos são, em sua maioria, antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam o processo da apoptose. Eles agem somente no processo de divisão celular. Esses fármacos não exercem nenhum efeito inibitório específico sobre o poder invasivo, a perda da diferenciação ou sobre a tendência a sofrer metástase. Isso se torna um grande problema para a quimioterapia pois as células de um tumor sólido podem ser divididas em três compartimentos:

O compartimento A, que consiste em células em divisão que, possivelmente, estão continuamente no ciclo celular;

O compartimento B, que consiste em células em repouso (na fase Go – células quiescentes) – células que, apesar de não estarem se dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo; e

O compartimento C, constituído por células que não são mais capazes de sofrer divisão, mas que contribuem no volume do tumor. Praticamente apenas as células que se encontram no compartimento A, que podem constituir apenas 5% de alguns tumores sólidos, são suscetíveis aos principais fármacos atualmente disponíveis. As células do compartimento C não representam um problema – é a existência de células no compartimento B que torna difícil a quimioterapia do câncer, visto que essas células não são muito sensíveis aos agentes citotóxicos, mas têm tendência a retornar ao compartimento A depois de um curso de quimioterapia.

Além disso, como o efeito principal dos agentes antineoplásicos citotóxicos é exercido sobre a divisão celular, eles irão afetar todos os tecidos normais que se dividem rapidamente, podendo produzir, em maior ou menor grau, os seguintes efeitos tóxicos gerais: - toxicidade da medula óssea, com redução da produção de leucócitos e, portanto, menor resistência à infecções; - cicatrização deficiente de feridas;

- queda dos cabelos (alopecia);

- lesão do epitélio gastrintestinal;

- depressão do crescimento em crianças;

- esterilidade;

- teratogenicidade.

- podem causar câncer;

- deposição de uratos nos túbulos renais causando lesão renal;

- náuseas e vômitos.

Exemplos de estratégias para contornar os principais efeitos indesejáveis dos quimioterápicos:

PLAQUETASLEUCÓCITOS HEMÁCEAS
TRANSFUSÃOFATOR DE ERITROPOETINA
MUCOSITECANDIDÍASE NÁUSEAS DIARRÉIA
BICARBONATOANTIFÚNGICOS ANTIEMÉTICOS ATROPINA
SÓDIOLOPERAMIDA

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As principais classes de fármacos utilizados na quimioterapia oncológica são:

- Agentes alquilantes – ciclofosfamida, lomustina e cisplatina – esses fármacos se ligam ao DNA causando a ruptura da cadeia, ou a sua replicação defeituosa, o que deflagra a apoptose, Atuam durante todas as fases do ciclo celular.

- Agentes antimetabólicos – metrotexato, fluorouracil, citarabina, mercaptopurina, fludarabina e pentostatina – esses fármacos bloqueiam a síntese de DNA ao bloquear as enzimas necessárias a esse processo, ou ao fraudarem seus substratos. Agem na fase S do ciclo celular.

- Antibióticos citotóxicos – doxorrubicina, bleomicina, dactnomicina e mitomicina – inibem a síntese de DNA ao intervirem nas enzimas envolvidas no processo (DNA-girase, RNA polimerase) ou através da formação de um agente alquilante;

- Derivados de vegetais - vincristina, etoposida, paclitaxel e irinotecano – esses fármacos agem sobre a enzima topoisomerase, ou se ligam a tubulina ou aos microtúbulos, inibindo a mitose ou a formação do DNA. Interferem na formação do fuso mitótico durante a fase M do ciclo celular.

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