Enc: ARTIGOS DE FARMACO - 4453-12786-1 - pb

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a pressão arterial de ratos hipertensos e normotensosa pressão arterial de ratos hipertensos e normotensosa pressão arterial de ratos hipertensos e normotensosa pressão arterial de ratos hipertensos e normotensos

Influência de vasoconstritores associados a anestésicos locais sobre Influência de vasoconstritores associados a anestésicos locais sobre Influência de vasoconstritores associados a anestésicos locais sobre Influência de vasoconstritores associados a anestésicos locais sobre

Carlos Luiz Fernandes de Salles1 , Adriane de Castro Martinez1

, Ângelo José Pavan1

Apparecido Neri Daniel1 e Roberto Kenji Nakamura Cuman2 *

1Departamento de Odontologia, Universidade Estadual de Maringá, Av. Colombo, 5790, 87020-900, Maringá-Paraná, Brazil. 2Departamento de Farmácia e Farmacologia, Universidade Estadual de Maringá, Av. Colombo, 5790, 87020-900, Maringá- Paraná, Brazil. *Author for correspondence.

RESUMO. A utilização de anestésicos locais associados a vasoconstritores em pacientes hipertensos é controversa. Neste estudo, verificamos a influência desta associação sobre a pressão arterial caudal (PA) em ratos hipertensos DOCA-sal. Após ligeira anestesia com éter, os anestésicos GRUPO I - lidocaína 2% sem vasoconstritor, GRUPO I - lidocaína com fenilefrina, GRUPO I - lidocaína a 2% com noradrenalina, GRUPO IV - prilocaína 3% com felipressina, GRUPO V - mepivacaína 2% com adrenalina e GRUPO VI - mepivacaína com noradrenalina foram injetados na submucosa da boca (anestesia infiltrativa), em ratos DOCA-sal e controles. A PA foi determinada 5 e 15 minutos após a primeira dose do anestésico e também 5 e 15 minutos após a segunda dose. Os dados obtidos indicaram que: a) a PA dos ratos DOCA-sal (193,05 ± 4,25 mmHg; n = 43) foi significativamente superior àquela observada nos animais controles (115,64 ± 2,47 mmHg; n = 43) e, b) não houve variação significativa nas PA observadas em animais DOCA-sal e controles pela administração dos anestésicos locais testados. Assim, nossos dados experimentais sugerem que a presença de agentes vasoconstritores associados à lidocaína 2%, à prilocaína 3% e à mepivacaína 2% não interferem na PA desses animais, neste modelo experimental de hipertensão.

Palavras-chave: anestésicos locais, hipertensão, agente vasoconstritor.

ABSTRACT. Influence of vasoconstrictors associated with local anesthetics on the arterial pressure of hypertensive and normotensive rats. The utilization of local anesthetics associated with vasoconstrictors in hypertensive patients is controversial. The purpose of this investigation was to verify the influence of this association on the arterial pressure (AP) in DOCA-salt hypertensive rats. After light ether anesthesia, the anesthetics (Group I - lidocaine 2% without vasoconstrictor; Group I - lidocaine 2% with phenylephrine, Group I - lidocaine 2% with noradrenaline- Group IV - prylocaine 3% with felypressin; Group V - mepivacaine 2% with epinephrine, and Group VI - mepivacaine 2% with norepinephrine) were injected into mucobuccal fold (infiltration anesthesia), in DOCA-salt and controls rats. The AP (by tail cuff method) was determined 5 and 15 minutes after the first dose of the anesthetic and also 5 and 15 minutes after the second dose. The data obtained indicated that the AP of DOCA-salt rats (193,05 ± 4,25mmHg; n = 43) was significantly increased when compared with controls (115,64 ± 2,47mmHg; n = 43) and b) there was no significant difference in the AP observed between DOCA-salt and control rats after administration of the local anesthetics tested. The data suggest that the presence of the vasoconstrictor agent associated with lidocaine 2%, prylocaine 3% and mepivacaine 2% did not interfere in the A. P. of these animals, in this experimental model of hypertension.

Key words: local anesthetics, hypertension, vasoconstrictors agents.

Os anestésicos locais são drogas que bloqueiam a condução nervosa quando administrados localmente, em concentrações apropriadas, no tecido nervoso. Por agirem em qualquer parte do sistema nervoso e em todo o tipo de fibra nervosa, esses anestésicos, em contato com um tronco nervoso,

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podem causar paralisias motoras e sensitivas das áreas inervadas. No entanto, a ação desses fármacos é reversível, visto que, há recuperação completa da função nervosa, sem evidência de lesão estrutural às fibras ou às células nervosas (Ritchie e Greene, 1991).

Além da ação sobre o bloqueio da condução, através de axônios nervosos no sistema nervoso periférico, os anestésicos locais podem também ter efeitos importantes sobre o sistema nervoso central, gânglios autonômicos, na junção neuromuscular e em músculos em geral (Ritchie e Greengard, 1966; Narahashi e Frasier, 1971; Yagiela, 1983).

Do grupo dos anestésicos locais, os mais utilizados em Odontologia são os pertencentes ao grupo das aminas, como, por exemplo, cloridrato de lidocaína e cloridrato de prilocaína (Oliveira, 1986).

Na prática clínica, freqüentemente são associados aos anestésicos locais agentes vasoconstritores (como adrenalina e fenilefrina). Isto porque o vasoconstritor, ao reduzir a taxa de absorção do anestésico local, aumenta o período de contato com o nervo, com conseqüente prolongamento da sua ação anestésica. Além disso, a associação com vasoconstritores reduz a absorção daqueles fármacos, impedindo a elevação de seus níveis sistêmicos, com menor possibilidade de reações tóxicas (Ritchie e Greene, 1991).

Por serem os procedimentos odontológicos relativamente demorados, torna-se rotineira a utilização de especialidades contendo associação de anestésicos locais e agentes vasoconstritores (Souza e Vieira, 1984). Por outro lado, há controvérsias quanto à possibilidade da utilização dessa associação em pacientes hipertensos, principalmente no que se refere à concentração do agente vasoconstritor (Marzola, 1989; Armonia e Tortamano, 1993). Pela utilização dessa associação, foram relatadas alterações do sistema cardiovascular, tal como o aumento da pressão diastólica (Kaufman, 1966; Fazekas e Bodi, 1974), aumento da freqüência cardíaca (Ritchie e Greene, 1991) e arritmias (Barkin e Middleton, 1978). Entretanto, em outros trabalhos, foi demonstrado, através de estudo clínico, que a presença de agentes vasoconstritores não influencia na elevação da pressão arterial (Kaufman,1966; Tucci et al., 1977) nem na indução de arritmias (Rafael, 1972).

Considerando que, na clínica odontológica, permanece ainda a discussão sobre a indicação ou não de anestésicos locais associados a agentes vasoconstritores em pacientes hipertensos, pretendemos, através deste estudo, verificar se a associação desses fármacos interfere na pressão arterial de ratos hipertensos e normotensos.

MateriMateriMateriMaterial e métodosal e métodosal e métodosal e métodos

Para a indução da hipertensão experimental, foi escolhido o modelo DOCA-sal, por ser um método relativamente barato, de fácil execução, e o estado hipertensivo ser facilmente definido (Schenk e Mcneill, 1992).

Foram utilizados ratos Wistar machos normotensos (100 - 125mmhg), com oito semanas de idade, pesando 180 - 220g, condicionados ao laboratório de Farmacologia do Departamento de Farmácia e Farmacologia da UEM. Esses animais foram submetidos à nefrectomia unilateral, após anestesia com éter. Uma semana após a cirurgia, foi administrado, via subcutânea, acetato de desoxicorticosterona (DOCA), uma vez por semana, durante 5 (cinco) semanas (uma dose de 5,0mg, duas de 3,0mg e duas de 1,5mg). A água foi substituída por solução salina (NaCl a 1% e KCl a 0,2%) após a primeira dose de DOCA. Foram considerados hipertensos, ratos com pressão arterial caudal maior ou igual a 150mmHg. Os animais controles foram submetidos a uma falsa cirurgia e receberam por via subcutânea, semanalmente, 0,2ml de Nujol (veículo empregado na dissolução de DOCA) e ingeriram água comum. A determinação da P.A. caudal dos ratos hipertensos DOCA-sal e controles foi realizada por método pletismográfico (coluna de mercúrio). Esse método apresenta a vantagem de ser um procedimento não invasivo, permitindo posterior utilização desses animais. Assim, foi utilizado o seguinte protocolo: os animais foram mantidos sob aquecimento durante 10 minutos, a

40°C, e submetidos à ligeira anestesia com éter. A medida da P.A. caudal, neste momento, correspondeu ao T0’, ou seja, tempo inicial do experimento. Esse mesmo protocolo foi seguido 5 e 15 minutos após a administração do anestésico local: a) GRUPO I - lidocaína 2% sem vasoconstritor (6,6mg/kg); b) GRUPO I - lidocaína com fenilefrina (6,6mg/kg); c) GRUPO I - lidocaína a 2% com noradrenalina (6,6mg/kg); d) GRUPO IV - prilocaína 3% com felipressina (8,6mg/kg); e) GRUPO V - mepivacaína 2% com adrenalina (6,0mg/kg); f) GRUPO VI - mepivacaína com noradrenalina (6,0mg/kg). Os anestésicos foram injetados na submucosa bucal (anestesia infiltrativa) de animais imobilizados em mesa operatória, semelhante à preconizada por Houston (1964). Vinte minutos após a primeira dose do anestésico e a determinação da P.A., foi repetida a dose pela mesma via e na mesma concentração, sendo determinada a P.A. caudal 5 e 10 minutos, correspondendo, então, aos tempos T25' e T35' após a primeira dose do anestésico. Essa segunda

Influência de vasoconstritores sobre a pressão arterial 397 aplicação, se forem considerados os parâmetros farmacocinéticos de absorção e distribuição desses fármacos, corresponderia a uma concentração de anestésico superior àquela utilizada na terapêutica, sendo, portanto, passível de serem observados os supostos efeitos colaterais da associação dos anestésicos locais com os agentes vasoconstritores (Kroeger, 1983; Armonia, 1991; Armonia e Tortamano, 1993).

Os resultados, expressos como média ± erro padrão da média, foram analisados pelo teste t de Student, quando comparadas duas médias, ou pela análise de variância (ANOVA) para múltiplas comparações.

Foram utilizadas as seguintes formulações de anestésicos locais: 1) Lidocaína 2% sem vasoconstritor (Xilocaína 2% sem vasoconstritor ); 2) Lidocaína a 2% com fenilefrina 1:2.500 (Biocaína

2% com fenilefrina ); 3) Lidocaína 2% com noradrenalina 1:50.0 (Xilestesin 2% com

Noradrenalina ); 4) Prilocaína a 3% com felipressina 1:2.0.0 (Biopressina com fenilefrina ); 5) Mepivacaína a 2% com adrenalina

1:100.0 (Scandicaine 2% com adrenalina ), e 6) Mepivacaína a 2% com noradrenalina 1:100.0

(Scandicaine 2% com noradrenalína ).

Resultados e discussãoResultados e discussãoResultados e discussãoResultados e discussão

O tratamento de animais uninefrectomizados com desoxicorticosterona promove elevação da pressão arterial (Haack et al., 1977; Conway e Hatton, 1978). Em nossos experimentos, uma diferença significativa na pressão arterial de ratos hipertensos e controles foi encontrada na 7a semana após a indução da hipertensão experimental. O valor médio da pressão arterial dos animais hipertensos significativamente superior quando comparado àquele obtido em animais normotensos (115,64 ± 2,47mmhg; n=43).

Diversos trabalhos têm demonstrado a preocupação dos cirurgiões-dentistas quanto à seleção de um anestésico local associado a vasoconstritores em pacientes portadores de doenças cardiovasculares (Barkin e Midddleton, 1978; Jastak e Yagiela, 1983; Armonia,1991; Tortamano, 1993; Faraco, 1994).

Neste trabalho, foram estudadas as variações da

P.A. em animais hipertensos DOCA-sal e normotensos em períodos previamente determinados após a administração de anestésicos locais. Os resultados obtidos, utilizando-se seis formulações à base de lidocaína, prilocaína e mepivacaína, estão sumarizados na Tabela 1. Não houve diferença significativa nos valores médios da P.A. caudal, nos períodos de tempo analisados, tanto nos animais hipertensos DOCA-sal quanto nos normotensos, durante o desenvolvimento do experimento, em todos os grupos de anestésicos testados.

Bacsick et al. (1995) relataram numerosos casos em que a administração de bupivacaína e de etidocaína promoveu aumento da toxicidade sistêmica, incluindo instabilidade hemodinâmica, colapso cardiovascular e morte. Os efeitos indesejáveis relacionados a esses fármacos são semelhantes para outros anestésicos locais, apesar de apresentarem maior intensidade de efeitos colaterais por serem anestésicos de ação prolongada. Por outro lado, os efeitos tóxicos produzidos pelos vasoconstritores ocorrem antes do início da toxicidade da base anestésica local e, portanto, são um fator de risco e limitante da quantidade total de anestésico local a ser administrada (Rocha, 1990; Armonia, 1991).

Tabela 1. Valores médios da pressão arterial caudal (mmHg) obtidas de ratos hipertensos DOCA-sal e normotensos antes e após a injeção na mucosa bucal de formulações de anestésicos locais

Anestésico Grupo T 0’ T 5’ T 15’ T 25’ T 35’

T 0’ = Tempo zero - antes da administração do anestésico; T 5’ = Tempo 5 minutos - após administração do anestésico; T 15’ = Tempo 15 minutos - após administração do anestésico; T 25’ = Tempo 25 minutos - após administração da primeira dose de anestésico e 5 minutos após a segunda dose; T 35’ = Tempo 35 minutos - após administração da primeira dose de anestésico e 15 minutos após a segunda dose; n = n.º de experimentos; * p <0,05 em relação aos respectivos controles

398 Salles et al.

Freqüentemente utilizadas em associação com anestésicos locais, a adrenalina e a noradrenalina elevam a freqüência cardíaca, a força de contração do coração e a pressão arterial, podendo, através de reflexo vagal, induzir a uma bradicardia reflexa (Kroeger, 1983; Weiner, 1987).

A utilização de aminas simpatomiméticas, como a fenilefrina e a noradrenalina, associadas a anestésicos locais, está contra-indicada para pacientes hipertensos e submetidos ao tratamento antihipertensivo (Kroeger, 1983; Armonia, 1991; Armonia e Tortamano, 1993). Davenport et al. (1990) observaram em pacientes com doença cardiovascular estável que, em cirurgias periodontais, utilizando como anestésico a lidocaína 2% sem vasoconstritor ou com adrenalina, ocorria um aumento agudo dos níveis de adrenalina plasmática após anestesia local. Este aumento de adrenalina plasmática não promoveu uma alteração cardiovascular significativa nesses paciente. Esse fato sugere que os efeitos cardíacos dos anestésicos locais contendo adrenalina são pequenos e que eles podem ser utilizados com segurança em pacientes com doença cardiovascular estável. Em nossos experimentos, não observamos a alteração da pressão arterial em animais hipertensos e normotensos após a administração de anestésicos associados a aminas simpatomiméticas, mesmo após uma segunda dose para todos os grupos experimentais analisados.

Tsirlis e Lakovidis (1989), ao compararem a administração de diferentes anestésicos por via submucosa e intravascular, verificaram que a injeção intravascular de anestésicos locais com adrenalina e noradrenalina têm conseqüências negativas imediatas no sistema circulatório. A injeção submucosa de soluções de lidocaína com adrenalina ou noradrenalina 1:80.0 não produz toxicidade cardiovascular, e a solução de lidocaína 3% com noradrenalina 1:25.0 foi capaz de promover aumento significativo na pressão arterial. Portanto, estes autores sugeriram que soluções anestésicas com concentração de noradrenalina 1:25.0 não deveriam ser utilizadas para pacientes com problemas cardiovasculares. Além disso, Meyer (1986) demonstrou que a administração de doses elevadas de noradrenalina (1:20.0 – 1:30.0), associada à lidocaína 2%, promoveu aumento da pressão sanguínea e redução da freqüência cardíaca em pacientes hipertensos submetidos a pequenas intervenções cirúrgicas (extração de dentes), quando comparada ao anestésico sem vasoconstritor. Foi observado também que doses elevadas de adrenalina não promoveram essas alterações cardiovasculares. Esses dados sugerem cuidado na administração de agentes anestésicos locais associados à noradrenalina em pacientes hipertensos. Diferentemente ao observado por esses autores, nossos resultados experimentais indicaram que a administração de doses de anestésicos locais superiores àquelas preconizadas na terapêutica não induziu alteração na pressão arterial de ratos DOCA-sal e normotensos, mesmo com a utilização da noradrenalina como agente vasoconstritor.

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