5º semestre.part01 - avalia??orenalfabio

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artigo de reVisão review paperAvaliação da função e da lesão renal: um desafio laboratorial

Evaluation of renal function and damage: a laboratorial challenge Fábio L. Sodré; Josete Conceição Barreto Costa; José Carlos C. Lima

Atualmente a doença renal é um grande problema de saúde pública, que acomete milhares de pessoas no Brasil e no mundo. O estudo da função e dos diversos processos patológicos renais tem despertado o interesse de muitos pesquisadores, principalmente no campo do desenvolvimento de testes que auxiliem os médicos a estabelecer um diagnóstico precoce, classificar a doença de base, obter prognóstico seguro e monitorar terapêutica medicamentosa. Neste artigo sete marcadores de função e de lesão renal são avaliados: uréia, creatinina, cistatina C, proteinúria, dismorfismo eritrocitário, microalbuminúria e fração hepática das proteínas ligadas a ácidos graxos. É apresentado um breve histórico da utilização clínica e da fisiopatologia de cada um deles, seguidas de sua aplicabilidade e dos avanços técnicos e metodológicos disponíveis. Apesar de melhorias terem sido conseguidas e incorporadas à prática laboratorial, nenhum marcador atualmente disponível é completamente eficaz em analisar a função e/ou a lesão renal de forma precisa, sendo imprescindível o conhecimento de todos eles para uma correta avaliação desses testes comuns na rotina laboratorial.

abstract resumo

Nowadays, renal disease is an important public health problem, affecting millions of people in Brazil and in the world. The study of renal function and renal pathologic processes has aroused the interest of researchers, mainly in the field of development of new assays that could aid physicians in establishing early diagnosis, better classifying the disease, obtaining better outcome and monitoring drug therapeutics. In this article, seven laboratory markers of renal function or damage are evaluated: urea, creatinine, cystatin C, proteinuria, dysmorphic erythrocytes, microalbuminuria and liver-type fatty acid binding protein (L-FABP). For each one of them, a short historical report of its clinical utility and physiopathology is presented. Then technical and methodological approaches are described as well as its utility in clinical management of kidney patients. Although improvements have been reached and incorporated in laboratorial practice, none of these markers is effective enough to define precisely kidney function and/or damage and an extensive understanding of all of these markers is crucial to correct evaluate renal function.

unitermos key words

Função renal Lesão renal Taxa de filtração glomerular Testes laboratoriais

Renal function Renal damage Glomerular filtration rate Laboratorial tests

J Bras Patol Med Lab • v. 43 • n. 5 • p. 329-337 • outubro 2007

1. Médicos patologistas clínicos do Laboratório de Patologia Clínica Instituto Cárdio Pulmonar, do Laboratório de Patologia Clínica – LPC e do Hospital de Beneficência Portuguesa. 2. Farmacêutica bioquímica do Hospital de Beneficência Portuguesa.

senhores autores, todos os trabalhos enviados para o JBpml devem obedecer às normas de publicação que constam no final de cada edição.

Introdução

A avaliação da função renal é um dos mais antigos desafios da medicina laboratorial. Muitos avanços foram feitos nesse campo desde a primeira dosagem de creatinina feita por Jaffe, em 1886(1). Porém, ainda há espaço para o desenvolvimento de marcadores laboratoriais da função renal. É mais fácil compreender a avidez por esses marcadores quando se analisa o impacto da doença renal. No Brasil, onde sabidamente há problemas em registrar ocorrências médicas e não há uma base de dados confiável, fontes oficiais indicam existir, hoje, cerca de 1 a 4 milhões de portadores de insuficiência renal crônica (IRC)(2). Nos Estados Unidos da América, onde os dados se afiguram mais confiáveis, a doença acomete entre 1 e 20 milhões de indivíduos(3).

O impacto econômico dessa patologia é outra preocupação das autoridades em saúde pública, já que, além de muito dispendioso, o tratamento medicamentoso e dialítico praticamente alija os indivíduos em idade produtiva de sua capacidade laborativa, afetando o sistema de previdência pública e seguridade social. Logo, entendem-se as campanhas com foco na detecção precoce da IRC, especialmente em pacientes com risco aumentado de desenvolver a doença, incluindo-se nesse grupo hipertensos, diabéticos, pacientes portadores de doença cardiovascular e pessoas com história familiar de IRC.

Os rins exercem múltiplas funções que podem ser didaticamente caracterizadas como filtração, reabsorção, homeostase, funções endocrinológica e metabólica. A função primordial dos rins é a manutenção da homeostasia, regulando o meio interno predominantemente pela reabsorção de substâncias e íons filtrados nos gloméru- los e excreção de outras substâncias. A fisiologia renal apresenta dados impressionantes desde a filtração até a formação final da urina (Tabela 1). A cada minuto esses órgãos recebem cerca de 1.200 a 1.500 ml de sangue (os quais são filtrados pelos glomérulos) e geram 180 ml/minuto de um fluido praticamente livre de células e proteínas, tendo em vista que essa membrana biológica permite a passagem de moléculas de até 6 kDa. Os túbulos proximal e distal, a alça de Henle e o ducto coletor se encarregam de reabsorver e secretar íons e outras substâncias, garantindo o equilíbrio homeostático, tudo isso regulado por uma série de hormônios, destacando-se o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o hormônio antidiurético (ADH), além de outras substâncias, como o óxido nítrico(4).

Em geral, os exames laboratoriais que avaliam a função renal tentam estimar a taxa de filtração glomerular (TFG), definida como o volume plasmático de uma substância que pode ser completamente filtrada pelos rins em uma determinada unidade de tempo. A TFG é uma das mais importantes ferramentas na análise da função renal, sendo também um indicador do número de néfrons funcionais. Como medida fisiológica, ela já provou ser o mais sensível e específico marcador de mudanças na função renal.

Nosso estudo tem por objetivo revisar os atuais marcadores da função renal e apontar as perspectivas desse campo da medicina laboratorial. Neste artigo de revisão apresentaremos as dosagens atualmente disponíveis para a avaliação da função renal, incluindo marcadores de lesão tecidual. Além disso, discutiremos as fórmulas que estimam a TFG derivadas de dosagens laboratoriais.

SODRÉ, F. L., et al. Avaliação da função e da lesão renal: um desafio laboratorial • J Bras Patol Med Lab • v. 43 • n. 5 • p. 329-337 • outubro 2007

Tabela 1Função renal – componentes plasmáticos filtrados, reabsorvidos e excretados Componente plasmáticoFiltração (g/dia)Excreção (g/dia)reabsorção (g)(%)

Na+ Bicarbonato (HCO3-) Glicose Uréia K+ Ácido úrico Creatinina

*Entre 7% e 20% de sua concentração urinária corresponde à creatinina que é secretada ativamente.

Discussão

Avaliação laboratorial da função renal

Uréia

Esse é o principal metabólito nitrogenado derivado da degradação de proteínas pelo organismo, sendo 90% excretados pelos rins e correspondendo a aproximadamente 75% do nitrogênio não-protéico excretado. O restante da uréia é eliminado basicamente pelo trato gastrintestinal e pela pele.

A degradação das proteínas inicia-se com o processo de proteólise que, na maioria das vezes, é mediado enzimaticamente. Várias enzimas têm a capacidade de degradar as proteínas, algumas delas com ações bem específicas; outras, agindo em sítios comuns a todas as proteínas. Após a lise das proteínas em aminoácidos, a biossíntese da uréia se dá exclusivamente em processo hepático intracelular, no qual o nitrogênio contido no aminoácido é convertido em uréia por um ciclo enzimático.

Apesar de ser filtrada livremente pelo glomérulo, não ser reabsorvida nem secretada ativamente, a uréia é um fraco preditor da TFG, pois 40%-70% retornam para o plasma por um processo de difusão passiva, que é dependente do fluxo urinário. Logo, a estase urinária leva a um maior retorno de uréia ainda nos túbulos renais e a uma subestimação da TFG calculada pelo clearance de uréia. Outros fatores podem mudar significativamente os valores plasmáticos da uréia sem terem relação com a função renal, destacando-se a dieta e a taxa de produção hepática.

A principal utilidade clínica da uréia parece estar na determinação em conjunto com a creatinina. A razão uréia sérica/creatinina sérica pode indicar estados patológicos diferentes. Em valor abaixo do esperado ela pode ser encontrada em patologias como a necrose tubular aguda, baixa ingestão de proteínas, condições de privação alimentar ou redução da síntese de uréia por insuficiência hepática. A análise dessa razão elevada pode ser feita de forma dicotomizada com a creatinina dentro do valor de referência, indicando processos que levam a diminuição do fluxo sangüíneo renal, aumento na ingestão protéica, ou sangramento gastrintestinal; e com a creatinina acima do valor normal, denotando processos obstrutivos pós-renais, como tumores ou estenose de vias urinárias. Outra utilidade da uréia está na sua dosagem urinária, que pode fornecer informação crucial no campo da nutrição e tem sido utilizada em pacientes internados para monitoramento de dietas especiais.

A metodologia laboratorial mais usada para a dosagem de uréia baseia-se em métodos enzimáticos colorimétricos. A grande maioria deles emprega uma enzima que degrada a uréia (urease) e outra enzima acoplada que usa a amônia como substrato. É nessa fase que há o monitoramento da variação cromática para a determinação dos valores de uréia. Os métodos de química seca também têm sido descritos utilizando a urease. Poucos interferentes analíticos foram encontrados na determinação da uréia.

Creatinina

A creatinina é um produto residual da creatina. A transformação de creatina em creatinina acontece no tecido muscular, no qual 1%-2% da creatina livre se converte espontânea e irreversivelmente em creatinina todos os dias. Logo, a quantidade de creatinina produzida é dependente da massa muscular e não apresenta grandes variações diárias.

A creatinina é filtrada livremente no glomérulo. Ao contrário da uréia, a creatinina é ativamente secretada em uma pequena parcela, mas o suficiente para superestimar a TFG. A quantidade secretada não é constante e depende do indivíduo e da concentração plasmática desse analito, dificultando sobremaneira a determinação de uma constante de secreção. Em termos gerais, 7%-10% da creatinina presente na urina é secretada.

Apesar de superestimar a TFG e depender da massa muscular, o clearance de creatinina continua sendo um dos marcadores mais usados na avaliação da função renal. Ele pode ser dosado diretamente com uma amostra de sangue e outra de urina em 24 horas consecutivas, aplicando-se a fórmula TFG = (concentração urinária X volume)/concentração plasmática. Além de superestimar de forma não-linear a TFG, essa dosagem tem outro sério problema, comum a todos os serviços de medicina laboratorial, que é a dificuldade por parte do paciente em manter o hábito cotidiano ao longo do dia da dosagem e coletar corretamente a urina de 24 horas. Muitas aberrações já foram encontradas nesse aspecto, entre elas o uso de medicamentos que modificam as taxas de secreção tubular de creatinina, alteração na ingestão hídrica e, principalmente, a incompreensão das orientações laboratoriais para a coleta minutada. Apesar dos grandes esforços na elaboração de instruções para a coleta, nenhum desses formulários parece esclarecer completamente as dúvidas dos pacientes do laboratório clínico.

A fim de evitar a coleta de urina por 24 horas e a interferência da secreção ativa de creatinina pelos rins, algumas fórmulas que estimam a TFG foram desenvolvidas. Neste

SODRÉ, F. L., et al. Avaliação da função e da lesão renal: um desafio laboratorial • J Bras Patol Med Lab • v. 43 • n. 5 • p. 329-337 • outubro 2007 artigo comentaremos as duas mais freqüentemente utilizadas: uma é derivada do estudo Modification of Diet in Renal Desease (MDRD); a outra é a equação de Cockcroft- Gault (Tabela 2). Ambas as equações derivam de relações empíricas e foram validadas em numerosos indivíduos.

A equação do estudo MDRD inclui muitas variáveis, entre elas creatinina sérica, uréia sérica, albumina, idade, gênero e raça. Essa equação, pela complexidade dos cálculos, requer relativo conhecimento de matemática ou um programa de computação capaz de realizar o cálculo. Apesar de os estudos conduzidos, principalmente nos Estados Unidos da América, demonstrarem que essa equação é mais eficaz em detectar alterações em pacientes na fase inicial da doença renal, a dificuldade de categorizar indivíduos brasileiros quanto à raça tem dificultado seu uso na população nacional. Além disso, outro problema é que a fórmula foi validada em apenas um laboratório e com o uso da metodologia enzimática, que apresenta valores diferentes da metodologia colorimétrica, atualmente a mais usada em nosso meio. Uma forma abreviada da equação também está disponível. Nela apenas a creatinina, a idade, o gênero e a raça são utilizados, excluindo-se a necessidade de pesar os pacientes. Porém, a obrigatoriedade de classificar os indivíduos por raça e a dificuldade em usar a metodologia enzimática mantêm as mesmas limitações da fórmula completa.

Há boa correlação entre função renal e resultados da fórmula de Cockcroft-Gault. Porém, essa equação tende a superestimar a TFG, já que é derivada do clearance de creatinina e carrega consigo essa desvantagem. Além do mais, requer o peso do paciente para seu cálculo.

Dois artigos recentes(5, 6) apresentam uma discussão bastante interessante sobre a liberação da estimativa da TFG no laudo do próprio exame de creatinina. O tópico veio à tona após a publicação de orientações feitas por sociedades médicas americanas no sentido da liberação dessa estimativa pela equação derivada do estudo MDRD. Mesmo sem fornecer um valor de quantificação absoluta, a prática não parece ter tido o efeito esperado, pois apenas 25% dos serviços avaliados nos Estados Unidos da América a adotaram.

A metodologia utilizada para a determinação na maioria dos laboratórios clínicos deriva, ainda, da reação descrita por Jaffe, em 1886, na qual a creatinina reage com picrato em um meio alcalino, formando um complexo de coloração vermelho-alaranjada. Embora a metodologia seja muito antiga, alguns passos da reação e a estrutura do produto final não são completamente compreendidos(7). Entre seus muitos interferentes destacam-se ácido ascórbico, acetona, glicose e proteínas, sendo que os ensaios mais recentes derivados da metodologia de Jaffe utilizam procedimentos que minimizam esses interferentes(8-10). Um avanço na dosagem de creatinina pode ser feito com o uso de métodos enzimáticos que, em geral, empregam enzimas degradantes da creatinina. Apesar de apresentar melhores resultados, o custo desse exame ainda é um limitante do seu uso na prática laboratorial(1, 12). A química seca disponível no Brasil utiliza uma metodologia enzimática que permite o uso da fórmula MDRD e evita interferentes da metodologia picrato em meio alcalino.

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