Hipoglicemia no RN

Hipoglicemia no RN

(Parte 4 de 10)

Em suma, os recém-nascidos prematuros mostram uma incidência maior de hipoglicemia e uma redução da capacidade de mobilizar combustíveis metabólicos alternativos. Do ponto de vista do manejo do aleitamento natural em crianças ligeiramente prematuras (32-36 semanas de gestação), fazem-se necessários mais dados sobre amadurecimento da resposta contra-reguladora para que se possam evitar intervenções excessivas.

2.4.2Recém-nascidos pequenos para o tempo de gestação (PTG). De há muito se reconhece este grupo como em maior risco de hipoglicemia neonatal (6). Mais recentemente, detectou-se hipoglicemia durante a vida fetal em crianças que nascem pequenas em relação ao tempo de gestação. Isso pode ser atribuído a fatores tais como uma elevada relação cérebromassa corporal (com aumento correspondente do consumo de glicose), redução dos depósitos de gorduras, falha de contra-regulação (inclusive retardamento da maturação da gliconeogênese) e hiperinsulinismo.

Kalhan et al (25) observaram em crianças PTG em estado basal (jejum) no primeiro dia de vida taxas de produção endógena de glicose (4,25± 0,98 (mgkg)min) mais altas do que em recémnascidos com peso apropriado para o tempo de gestação (ATG) (3,53± 0,32 (mgkg)min; p<0,3). Sugeriu-se a possibilidade de que isso reflita um peso cerebral maior em crianças PTG em relação a bebês ATG. Vários estudos mostraram que os neonatos PTG, quando comparados com os ATG, mostram maiores concentrações de substrato glicogênico no plasma (41, 42, 43, 4). Entre os substratos glicogênicos, observou-se particular elevação dos níveis de alanina e lactato. Quando infundida em bebês PTG, a alanina desaparece mais lentamente do que em recém- nascidos ATG normais nascidos a termo (4) e tem menos efeito sobre as concentrações de glicose no sangue (45). Essas mudanças são mais pronunciadas nas primeiras horas da vida, já se tendo sugerido que refletem um retardamento na maturação das vias glicogênicas, e especialmente na indução de carboxicinase do fosfofenolpiruvato (PEPCK) (43). Hawdon e Ward Platt (46), num estudo longitudinal de 3 lactantes ATG durante a primeira semana pósnatal, verificaram que persistem elevação dos níveis de lactato e outros substratos gliconeogênicos totais até o quarto dia pós-natal em crianças PTG prematuras, e queda dentro das primeiras 24 horas em crianças PTG nascidas a termo, permanecendo desde então mais baixos do que os dos bebês ATG. Isso parece condizer com a hipótese de que as concentrações elevadas de substratos gliconeogênicos refletem retardamento da maturação das vias gliconeogênicas em crianças PTG, particularmente quando prematuras.

No nascimento, não parecem ser diferentes as concentrações de corpos cetônicos em crianças PTG e ATG, mas, às 24 horas de idade (43) e ao longo da primeira semana pós-natal (46), os níveis de corpos cetônicos em crianças PTG tanto nascidas a termo como prematuras permanecem baixos em relação aos observados em lactantes ATG com concentrações equivalentes de glicose no sangue. Ainda está sujeita a debate a questão de saber se isso reflete incapacidade do bebê PTG de deflagrar uma resposta cetogênica ou apenas uma atenção mais agressiva ao controle e prevenção dietética de hipoglicemia entre as crianças estudadas. Nos estudos de Hawdon e Ward Platt (46), a ocorrência de concentrações de glicose inferiores a 3 mmoll foi menor entre crianças PTG do que entre bebês ATG.

Há certos indícios de que os recém-nascidos PTG com adaptação metabólica anormal são aqueles em que estudos de Doppler identificam anormalidade das velocidades da corrente diastólica final (VDF) na artéria umbilical. Hawdon et al (47), num grupo de 1 fetos com VDF ausente, encontraram concentrações de glicose e ácidos graxos livres no sangue nas primeiras seis horas de vida mais baixas do que num grupo de controle de 14 recém-nascidos PTG com VDF normal. Nesse pequeno estudo, o grupo com VDF ausente acusou peso mais baixo ao nascer (1525 g, variação de 668-2020 g contra 1903 g com variação de 859-2296 g); a diferença, porém, não chegou a ter significância estatística (p = 0,065).

Vários autores estudaram também a adaptação endócrina em bebês PTG. A maioria não mostrou diferenças de concentrações de insulina e glucagon entre crianças ATG e PTG, embora seja grande a variação observada em ambas as populações. Não obstante, certos neonatos parecem ter tanto altas concentrações plasmáticas de insulina como altos requisitos de glicose, o que condiz com hiperinsulinismo (48, 49, 50). Um estudo prospectivo de bebês PTG admitidos numa mesma unidade neonatal em mais de um ano encontrou 10 em 27 que se tornaram hipoglicêmicos e constatou que metade deles acusava concentrações plasmáticas de insulina anormalmente elevadas ao tempo da hipoglicemia (50). Embora o teste utilizado não fizesse discriminação entre a insulina e as suas propriedades, podendo ter, por isso mesmo, superestimado a concentração “verdadeira” de insulina (30), a ocorrência de baixas concentrações de ácidos graxos livres no plasma e altos requisitos de glicose (superiores a 10 (mgkg)min em dois lactantes) deu uma prova funcional de hiperinsulinismo.

Alguns dos bebês mostraram também baixas concentrações plasmáticas de glucagon, levantando a possibilidade de que a ausência de um surto de glucagon após o parto desempenhe na etiologia da hipoglicemia em bebês PTG papel tão importante como o do hiperinsulinismo (51). Mestyan et al (52) estudaram essa possibilidade mediante a infusão de glucagon em crianças PTG normoglicêmicas e hipoglicêmicas. Somente o primeiro grupo respondeu mostrando uma queda da concentração de aminoácidos glicogênicos. Foi sugerida a possibilidade de que os recémnascidos PTG tenham resistência ao glucagon (ver Seção 7.3.1).

2.4.3Hipoglicemia de stress. A hipoglicemia pode estar presente em diversas condições neonatais associadas a stress severo. As mais comuns são sepsia e asfixia perinatal, mas foi também observada hipoglicemia em cardiopatias congênitas (falha cardíaca e doença cianótica grave do coração), bem como em lesões neonatais de frio com necrose de gorduras.

Embora a resposta catecolamínica ao stress seja uma característica central da contra-regulação, a falha circulatória periférica na sepsia e na asfixia pode levar tanto a uma redução da mobilização de substrato da periferia como a uma acumulação de lactato na presença de glicólise anaeróbica. Isso leva ao esgotamento do glicogênio do sangue e à redução da capacidade de gliconeogênese, que pode ser agravada por lesão hepática anóxica. Nessas circunstâncias, pode-se observar também a ocorrência de hiperinsulinismo e aumento da sensibilidade à insulina.

2.4.4Hiperinsulinismo transitório. A hipoglicemia associada ao hiperinsulinismo transitório é mais comumente observada entre lactantes nascidos de mães diabéticas. Observa-se também em crianças afetadas por eritroblastose fetal. Fatores iatrogênicos, inclusive o uso de infusões de glicose durante o parto e a administração de simpatomiméticos b à mãe, pode resultar em hiperglicemia materna e hiperinsulinismo fetal associado. Menos freqüentemente, o hiperinsulinismo é associado à síndrome de Beckwith-Wiedemann, que é rara, ou pode ter caráter idiopático.

O filho macrossômico de mãe diabética (FMD) tem um hábito característico. Enquanto a criança que é simplesmente grande em relação à idade apresenta aumentos proporcionais tanto do tamanho do cérebro como do perímetro abdominal, o FMD macrossômico acusa aumento dos másculos, da gordura e da massa hepática, como se poderia prever pelos efeitos conhecidos da insulina (Tabela 1). Assim, na vida fetal, o FMD tem um aumento do coeficiente perímetro abdominalcircunferência craniana (53). Por muitos anos, o hiperinsulinismo fetal foi atribuído à hiperglicemia materna, e conseqüentemente fetal (54). Mais recentemente, aventou-se a hipótese de ação de outros fatores, inclusive concentrações de aminoácidos, uma vez que o tecido pancreático humano no meio do trimestre mostra pouca resposta insulínica à concentração de glicose in vitro (5). Pode-se reduzir o risco de hipoglicemia no período neonatal (56) mediante um controle cuidadoso do nível de glicose no sangue da mãe durante a gravidez, mas esse risco é ainda maior no FMD de peso adequado para o tempo de gestação do que na população neonata normal. O hiperinsulinismo causa redução das concentrações de ácidos graxos livres e corpos cetônicos em associação com hipoglicemia, o que reflete tanto um aumento da absorção de glicose como uma redução da taxa de produção de glicose (57). O hiperinsulinismo parece ocorrer acompanhado de uma redução de glucagon pós-natal (58).

Alguns aspectos do manejo obstétrico podem resultar em hiperinsulinismo transitório e hipoglicemia entre lactantes normais noutros aspectos. Lucas et al (59) constataram uma associação entre a infusão intravenosa de >10 g de glicoseh durante o parto com um aumento significativo da concentração de insulina no cordão umbilical. DiGiacomo e Hay (60) analisaram provas aleatórias posteriores, investigando o efeito das concentrações de glicose no sangue e a incidência de hipoglicemia no recém-nascido. Nas mães que receberam infusão de >25 g glicoseh nas duas horas anteriores ao parto, observou-se um aumento médio de 17% (IC de 95% 5, 30) na incidência de hipoglicemia (nível de glicose de <2,2 mmoll). A glicose nos recémnascidos registrou uma média de 0,8 mmoll (95% C 0,5, 1,1) às 2 horas de idade, mais baixa que a de recém-nascidos cujas mães não receberam glicose. A diferença à idade de 1 hora não foi estatisticamente significante. Verificaram-se também diferenças menores nas concentrações de glicose no sangue com duas horas mesmo depois de uma infusão de <25 g glicoseh (média de 0,4 mmoll, IC de 95% 0, 0,8), embora não fosse significativamente diferente a incidência de hipoglicemia (coeficiente probabilístico médio de 2,6, IC de 95% 0,61, 1,34).

Tanto a administração oral prolongada (61) como a administração intravenosa a curto prazo de b-agonistas (62), usados para inibir o trabalho de parto prematuro, têm sido associadas ao aumento das concentrações plasmáticas de insulina no cordão. Isso poderia resultar tanto da passagem transplacentária da droga como da presença de hiperglicemia na mãe (63). Epstein et al (61) constataram hipoglicemia transitória no neonato, mas Jouppila et al (64) observaram um aumento da concentração de glicose no sangue da criança, quando se fez breve administração de fenoterol para suprimir as contrações uterinas antes de uma seção cesariana.

2.4.5Hiperinsulinismo persistente, distúrbios endócrinos e erros congênitos de metabolismo. A hipoglicemia neonatal que persiste ou reaparece após os primeiros dias de vida deve suscitar a possibilidade diagnóstica de distúrbio endócrino ou erro congênito de metabolismo (Tabela 3).

Entre os distúrbios endócrinos mais comuns contam-se a insuficiência de adrenocorticóides, o hipopituitarismo e a síndrome de “células B desreguladas” (nesidioblastose). As duas primeiras podem estar associadas a anormalidades do aparelho genital externo. A displasia septo-óptica pode estar também associada ao hipopituitarismo. O recém-nascido com hiperinsulinismo orgânico tem um hábito semelhante ao do FMD, na ausência de características de diabetes mellitus gestacional na mãe. Os lactantes com deficiência congênita ou adquirida de glucagon também mostram hipoglicemia severa e prolongada (65, 6, 67), numa boa demonstração da importância desse hormônio na adaptação perinatal.

Os erros congênitos de metabolismo que podem apesentar-se como hipoglicemia no período neonatal compreendem distúrbios das reservas de glicogênio, defeitos da b-oxidação (acidúria dicarboxílica), defeitos da gliconeogênese (p. ex., deficiência de frutose-1,6-difosfatase) e alguns defeitos do metabolismo dos aminoácidos.

O diagnóstico e tratamento dessas condições fogem ao âmbito deste trabalho, razão pela qual se recomenda aos leitores a consulta a recentes artigos de revisão da matéria (68, 69, 70, 71).

Tabela 3

Deficiência endócrina Hipopituitarismo Deficiência de hormônio do crescimento Deficiência de glucagon Deficiência de cortisolAusência de reação de ACTH

Hiperinsulinismo Síndrome de Beckwith-Wiedemann Síndrome de células B desreguladas

Distúrbios do metabolismo dos carboidratos Doença das reservas de glicogênio Tipo I Intolerância a frutose Galactossemia Deficiência na sintase de glicogênio Deficiência de frutose-1,6-difosfatase

Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos Doença da urina com açúcar de bordo

Acidemia propiônica Acidemia metilmalônica Tirosinemia Deficiência de 3-metiglutaril CoA liase

Distúrbios do metabolismo dos ácidos graxos Deficiência da cadeia média de acil deidrogenase CoA Deficiência da cadeia longa de acil deidrogenase CoA

3. EFEITOS DA HIPOGLICEMIA NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Apesar da falta de evidência clínica do efeito causal da hipoglicemia na indução de seqüelas de hipoglicemia sintomática (Seção 1) em neonatos humanos, indícios procedentes de estudos com animais e estudos post mortem de recém-nascidos humanos indicam a possibilidade de correlação de hipoglicemia prolongada com determinados padrões neuroanatômicos de lesões cerebrais. Nos últimos anos, muito se aprendeu sobre os mecanismos excitotóxicos que resultam em lesões na hipoglicemia.

3.1Patologia das lesões cerebrais associadas a hipoglicemia

O córtex cerebral, o hipocampo e o núcleo caudado são as regiões principalmente afetadas por hipoglicemia induzida experimentalmente e suficiente para gerar um EEG isoelétrico. Isso difere da distribuição de lesões hipóxicasisquêmicas; o giro dentado em particular raramente é afetado por isquemia mas é caracteristicamente danificado por hipoglicemia. A medula oblonga e as estruturas da fossa posterior são menos afetadas por hipoglicemia (resenhado em 72, 73).

Hoje, está evidenciado que a morte neurônica imputada à hipoglicemia não é simplesmente o resultado de um atrito metabólico, mas um processo excitotóxico ativo. A microscopia eletrônica revela a lesão dendrítica sem comprometimento axônico característica desse processo. A compreensão da natureza da injúria celular tem importância potencial na prevenção de lesão cerebral hipoglicêmica,.dado que tratamento antecipado com drogas antagonistas à base de nmetil-d-aspartato (NMDA) (notadamente maleato de dizocilpina) se revelou protetor tanto em culturas celulares como em modelos animais (resenhado em 73, 74).

3.2Defesas cerebrais na hipoglicemia

Substratos alternativos. A hipoglicemia reduz o consumo cerebral de glicose em animais recémnascidos, sem equivalente redução do consumo cerebral de oxigênio. Isso indicaria que são utilizados combustíveis metabólicos alternativos. Os principais candidatos são o lactato e os corpos cetônicos. O lactato reverte o estupor associado a hipoglicemia induzida por insulina em filhotes de camundongos desmamados (75) e foi demonstrada a sua função de combustível cerebral em outras espécies de animais recém-nascidos (76). A hipoglicemia induzida por insulina (glicose no sangue <0,5 mmoll) em cães recém-nascidos foi acompanhada de uma queda de mais de 50% na taxa metabólica cerebral de glicose (TMCglic ) e de uma elevação em mais de 15 vezes da taxa metabólica cerebral de lactato (TMClac ), que passou a ser o combustível metabólico predominante nessa situação hipocetonêmica (7). Estudos recentes em adultos humanos diabéticos hipoglicêmicos demonstraram também que o cérebro consome lactato (78). Acredita-se que a acidose láctica é protetora durante os episódios profundos e prolongados de hipoglicemia observados em recém-nascidos com distúrbio das reservas de glicogênio Tipo I (deficiência de glicose-6-fosfatase) (79).

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