Hipoglicemia no RN

Hipoglicemia no RN

(Parte 5 de 10)

A capacidade do recém-nascido de promover cetogênese em face de “hipoglicemia de sucção” já foi descrita (Seção 2.3). Os recém-nascidos a termo aumentam rapidamente o fluxo de corpos cetônicos, atingindo as taxas observadas em adultos, mas apenas depois de vários dias de jejum, correlacionando-se o fluxo (isto é, a taxa de reposição de corpos cetônicos) com a concentração plasmática de corpos cetônicos (80). Ademais, as concentrações de ácidos graxos livres, glicerol (3) e corpos cetônicos (36) são inversamente relacionadas com o nível de glicose no sangue. Amplos indícios em espécies animais (81, 82), inclusive primatas (83), demonstram que os corpos cetônicos são importantes substratos energéticos cerebrais. Owen et al (84) foram os primeiros a demonstrar que o cérebro humano consome cetonas. Cateterizando os vasos cerebrais de três adultos, eles constataram que, com o jejum prolongado (5-6 semanas), os corpos cetônicos passam a ser o combustível cerebral predominante. Estudos de cateterismo semelhantes em lactantes (idade média de 5 meses) submetidos a cirurgia eletiva demonstraram taxas de consumo de corpos cetônicos mais altas do que as medidas em adultos (85). Os sistemas enzimáticos necessários para o metabolismo das cetonas estão presentes no cérebro do feto humano (86) e foi demonstrado o consumo de cetonas em cérebro perfundido obtido de fetos abortados com 12-21 semanas de gestação (87). Kraus et al (8) estudaram a diferença arteriovenosa cerebral (DAV) em concentrações de corpos cetônicos em 1 bebês prematuros e 2 nascidos a termo, em jejum por seis horas. A DAV e a concentração de corpos cetônicos mostraram correlação positiva com o consumo cerebral de corpos cetônicos, correspondendo a aproximadamente 10% do saldo energético cerebral total. Nesses estudos, observou-se produção líquida de lactato e piruvato, o que indicaria que os corpos cetônicos são mais importantes do que o lactato como combustível cerebral alternativo à glicose.

Fluxo cerebral de sangue. Nos animais totalmente crescidos, o fluxo cerebral local de sangue

(FCLS) corresponde muito de perto à taxa metabólica cerebral de glicose (TMCglic ). Em cães recém-nascidos observou-se conservação do fluxo cerebral total de sangue mesmo com concentrações de glicose inferiores a 0,5 mmoll (7). Contudo, o tempo de desenvolvimento dos mecanismos responsáveis pode variar de uma para outra espécie (resenhado em 89) e deve-se usar de cautela na extrapolação para neonatos humanos. Pryds et al (90, 91) identificaram concentrações plasmáticas de adrenalina e fluxo cerebral de sangue (medido com uso de 133 Xe) em bebês prematuros cujo nível de glicose no sangue caíra para menos de 1,7 mmoll. Em outros estudos, a restauração da concentração normal de glicose no sangue de recém-nascidos prematuros hipoglicêmicos foi acompanhada de uma queda do volume cerebral de sangue (medido com uso de espectroscopia infra-vermelho) (92). Os autores aventaram a hipótese de que a velocidade da mudança pudesse refletir a existência de um “sensor” cerebral de glicose, que manteria o suprimento cerebral de glicose mediante recrutamento dos capilares subperfundidos.

3.3 Resumo

As lesões cerebrais hipoglicêmicas diferem das lesões cerebrais isquêmicas no que se refere tanto à distribuição como ao mecanismo de injúria celular. O recém-nascido mostra respostas adaptativas à hipoglicemia que podem oferecer proteção ao metabolismo cerebral. Essas respostas incluem um aumento do fluxo cerebral de sangue e o uso de substratos metabólicos alternativos, particularmente corpos cetônicos e lactato. O aumento da compreensão do mecanismo das lesões cerebrais hipoglicêmicas indica que o uso de antagonistas NMDA pode vir a desempenhar um papel clínico na proteção cerebral.

4.DEFINIÇÃO DE HIPOGLICEMIA

A confusão em torno da definição de “hipoglicemia neonatal” foi bem documentada por Koh et al (93), que passaram em revista textos pediátricos e a opinião de consultores em pediatria no Reino Unido (Tabela 4). Resenhas posteriores vieram ressuscitar a controvérsia (17, 69, 71, 94, 95, 96).

Tabela 4 Algumas definições de hipoglicemia neonatal

Textos Pediatras

ATG a<17 (<1,0 -<2,0 (<1,0 - Termo 2,5) <4,0)

Prematuros ou PTG<1,1 (<1,0 - 2,5)<1,1 (<1,0 - <4,0)

A tabela mostra valores modais (variação entre parênteses) de concentração de glicose no sangue (mmol l-1 ), definida como hipoglicemia neonatal pelos textos pediátricos e pediatras clínicos (93).

Os pontos de vista assumidos na definição de concentrações anormalmente baixas de glicose no sangue são de caráter estatístico (4.1), metabólico (4.2), neurofisiológico (4.3) e do desenvolvimento neurológico (4.4).

4.1 Definição estatística

Em termos gerais, define-se como valor “baixo” qualquer variável bioquímica com distribuição normal com um valor 2 desvios padrão abaixo da média para uma população sadia. Lamentavelmente, esse enfoque suscita muitos problemas no que se refere à glicose no sangue.

Em primeiro lugar, o resultado depende da fonte da amostra de sangue, do método de teste, e de estar ou não estar determinada a concentração de glicose no sangue ou no plasma. Esses aspectos são examinados mais a fundo no Capítulo 5. Em segundo, os esquemas de alimentação inicial têm decidido efeito sobre os níveis de glicose no sangue, mas sofreram consideráveis mudanças desde os primeiros estudos (7, 9, 97, 98). Ainda hoje, eles variam muito de um para outro hospital e poucos foram os bebês amamentados ao seio estudados (10, 36). Terceiro, é problemática a definição do que se entende por um “bebê sadio normal nascido a termo” neste contexto; em um estudo (9), 72% dos bebês a termo apresentavam um ou mais dos “fatores de risco” de hipoglicemia estabelecidos por Cornblath e Schwartz (100). Em quarto lugar, há um dilema ético na coleta longitudinal de amostras de sangue de recém-nascidos sadios simplesmente para definir uma faixa bioquímica “normal”. Assim, os únicos dados disponíveis para bebês amamentados ao peito são de estudos transversais (36).

Cornblath e Reisner (97) foram os primeiros a publicar dados sobre níveis de glicose no sangue de recém-nascidos normais. Eles constataram que 95% dos valores entre recém-nascidos a termo eram >30 mgdl e 98,4% dos valores em “prematuros” eram >20 mgdl. Os autores definiram hipoglicemia em recém-nascidos a termo de tamanho normal como um nível de glicose no sangue inferior a 30 mgdl nas primeiras 48 horas e inferior a 40-50 mgdl após 48 horas de idade. Os bebês PTG não foram considerados como um grupo específico. A hipoglicemia entre bebês com baixo peso ao nascer foi definida como <20 mgdl. Por muitos anos, esses valores dominaram a opinião quanto ao controle da hipoglicemia neonatal. Ademais, só em época relativamente recente foi questionada a aceitação de um nível mínimo mais baixo para crianças menores .

Na época desse estudo (97), geralmente se desaconselhava a alimentação desde cedo. Srinivasan et al (101) publicaram mais recentemente níveis de glicose plasmática33 de 344 recém-nascidos sadios a termo de peso apropriado para o tempo de gestação (ATG). Foram calculados intervalos médios e intervalos de confiança a 95% (IC de 95%) de uma mistura de dados seqüenciais e transversais. A estimativa mais baixa, de IC de 95% para amostras do cordão, foi de 3,3 mmoll, caindo para 1,4 mmoll (26 mgdl) com 1 hora de idade. Após 2 horas, a concentração era superior a 2,3 mmoll (42 mgdl). É questionável a aplicabilidade mesmo desses dados a bebês que recebem amamentação natural, dado que a atenção inicial dos recém-nascidos estudados é assim descrita:

“Todos os recém-nascidos foram admitidos a um berçário de observação onde foram registrados o peso, a temperatura e outros sinais vitais. Para manter a temperatura da epiderme a 36,5o C, a criança era colocada numa estufa radiante servocontrolada. Uma vez estabilizada a temperatura nuclear, foi dada atenção à epiderme e um banho. Todos os neonatos receberam uma fórmula de dez caloriasonça às 3 a 4 horas de idade; após receber o alimento, as crianças foram transferidas para os respectivos berçários e alimentadas de 4 em 4 horas; 10-15% dos recém nascidos eram amamentados ao seio.”

Heck e Erenburg (101) fizeram medições longitudinais de concentrações de glicose no sangue de 64 bebês nascidos a termo amamentados ao seio e 50 alimentados à mamadeira durante as primeiras 48 horas de vida. Ambos os grupos parecem ter sido alimentados pela primeira vez às 2 horas de idade, e depois a intervalos “programados” de 3-4 horas. A um número não especificado de bebês amamentados naturalmente foram dadas água ou fórmulas suplementares (embora não antes da coleta de amostras de sangue). As concentrações de glicose no sangue do quinto centil do grupo combinado de bebês amamentados ao seio e à mamadeira foram os mais baixos na idade de 6-12 horas (1,9 mmoll), subindo para 2,7 mmoll às 48 horas de idade. Foram obtidos valores de <2,2 mmoll em 16% da amostra estudada. É interessante observar que a concentração sérica média de glicose dos bebês amamentados à mamadeira era 0,2 mmoll mais baixa que a dos amamentados ao seio às 5-6 horas de idade. Essa diferença estatisticamente significante pode ter sido imputável à ocorrência pós-prandial de níveis mais altos de insulina nos bebês alimentados à mamadeira (37).

Dados publicados por Hawdon et al (36) foram examinados numa seção anterior (2.3). Aqueles autores mediram transversalmente certo número de substratos metabólicos, e não somente glicose, entre bebês sadios nascidos a termo amamentados ao seio e à mamadeira. O estudo contém limitadas informações sobre o controle da amamentação natural nos bebês estudados, dizendo apenas que as crianças eram “amamentadas à vontade”. Não foram dados suplementos de água ou fórmula (comunicação pessoal de J.M. Hawdon). Grandes variações nas concentrações tanto de glicose como de outros substratos no sangue levaram os autores a destacar um último problema na definição de hipoglicemia para fins de manejo clínico.

“(...) Outros fatores além da concentração absoluta de glicose no sangue são importantes no período neonatal, face ao quê, embora seja importante contar com diretrizes para o manejo clínico, as definições rígidas [de hipoglicemia] são impróprias e devem ser evitadas. A influência do tempo de gestação, das práticas de alimentação e da capacidade contra-reguladora (...) devem ser consideradas na interpretação de dados metabólicos neonatais.”

Em suma, a mudança das práticas de atenção explica a ampla variedade de concentrações mínimas de glicose no plasma e no sangue usadas antigamente para a definição estatística de “hipoglicemia”. São muito escassos os dados sobre bebês amamentados ao seio. Estudos mais recentes do papel desempenhado por outros substratos que não a glicose na adaptação metabólica perinatal dão a entender que não é apropriado o esforço para definir um nível “inócuo” de glicose no sangue mediante a definição de uma faixa “normal”.

4.2 Definição metabólica

Se a glicose é considerada como o combustível metabólico principal, a concentração de glicose em que é ativada a resposta contra-reguladora indicam um valor “inócuo”? Atualmente, não se pode identificar tal cifra a partir dos limitados dados publicados; poucos estudos mediram concentrações de outros substratos metabólicos que não a glicose e a variabilidade na concentração de alguns, como os corpos cetônicos, por exemplo, parece ser ainda maior que a da glicose.

Não obstante, os estudos metabólicos destacam um aspecto essencial da definição de hipoglicemia. As respostas contra-reguladoras diferem significativamente entre recém-nascidos a termo e prematuros (36), o que indicaria que o limiar de uma concentração “inócua” de glicose no sangue do prematuro é mais alto que o um recém-nascido a termo, e não mais baixo, como dados anteriores davam a entender (97).

4.3 Definição neurofisiológica

Se a meta final da identificação e tratamento de hipoglicemia é a manutenção do metabolismo cerebral normal, será possível identificar um nível mínimo de concentração de glicose associado a distúrbios da função neurofisiológica?

Koh et al (103) estudaram a latência da forma das ondas evocadas em resposta a estímulos auditivos (AEP) entre 17 crianças, algumas das quais espontaneamente hipoglicêmicas, enquanto outras estavam sendo submetidas a provas de stress hipoglicêmico induzido por insulina. Identificaram-se anormalidades em alguns quando a concentração de glicose no sangue caiu a menos de 2,6 mmoll, mas a aplicação generalizada ao recém-nascido sadio é muito difícil, por duas razões. A primeira é que apenas cinco dos sujeitos eram recém-nascidos. Em segundo lugar, os lactantes eram relativamente hipocetonêmicos e conseqüentemente carentes de combustíveis cerebrais (Seção 3.3), ao contrário das crianças sadias amamentadas ao seio. É importante assinalar também que as anormalidades eletrofisiológicas identificadas não tinham caráter permanente.

Outros não lograram observar o efeito da hipoglicemia na AEP do recém-nascido (104). Ademais, Pryds et al (90) não puderam identificar anormalidades do sinal de EEG de amplitude integrada nem de potenciais visuais evocados por um estímulo único (VEP) entre nove prematuros hipoglicêmicos (tempo de gestação médio de 30,8 semanas, variação de 26-34 semanas). As concentrações de glicose no sangue por ocasião do estudo variaram de <0,5 mmoll (cinco crianças) a 1,5 mmoll.

Em suma, as indicações atualmente publicadas correlacionando distúrbios neurofisiológicos com o nível de glicose no sangue são equívocas e baseiam-se num número demasiado pequeno de observações para estabelecer um limiar “inócuo” para crianças a termo ou prematuras.

4.4Definição baseada no desenvolvimento neurológico

A maioria dos estudos que examinam a prognose do desenvolvimento neurológico após a ocorrência de hipoglicemia sintomática ou assintomática tem grupos de controle comparáveis formados de crianças nas quais o nível de glicose ficou abaixo de um valor definido (Seção 1.2). Usando uma abordagem diferente, Lucas et al (18) correlacionaram o nível plasmático de glicose com o resultado, num grande estudo de 661 prematuros com <1859 g de peso ao nascer. Foi feita a regressão de graus de desenvolvimento motor e mental medidos randomicamente pela escala de Bayley aos 18 meses de idade sobre as mais baixas concentrações de glicose registradas, entre 0,5 e 4,0 mmoll, com correção correspondente a sexo, tempo de gestação, peso ao nascer, dias de ventilação e outros fatores de risco perinatal e social identificáveis. Observaram-se o coeficiente máximo de regressão para a concentração de glicose no sangue e os graus de Bayley no valor mínimo de 2,5 mmoll, não se evidenciando, porém, correlação com o resultado para concentrações plasmáticas de glicose >4,0 mmoll. Verificou-se também uma significativa correlação dos resultados com o logaritmo do número de dias em que foram registrados níveis de glicose no plasma <2,6 mmoll. A ocorrência de hipoglicemia “moderada” freqüente (glicose plasmática <2,6 mmoll) foi associada mais estreitamente ao desenvolvimento deficitário do que a hipoglicemia grave mas menos freqüente. Observaram-se grandes diferenças entre lactantes euglicêmicos e aqueles em que a glicose plasmática caiu a menos de 2,6 mmoll em cinco ou mais dias, não necessariamente consecutivos. Os resultados médios nos respectivos grupos, no que se refere ao índice de desenvolvimento motor de Bayley, foram de 96,1 (1,3) v 84,4 (3,2) (p<0,001) e 102,0 (1,5) v 85,6 (3,7) (p<0,005) para o desenvolvimento mental. Ademais, o risco de deficiência do desenvolvimento neurológico (definido como paralisia cerebral ou grau de desenvolvimento motormental de Bayley <70) para crianças cuja glicose plasmática caiu abaixo de 2,6 mmoll em cinco dias ou mais foi de 3,5 (IC de 95% 1,3-9,4, p<0,02) em relação ao risco dos em que não foi registrada hipoglicemia.

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