Bioq.Clinica-Metab. Mineral e Osseo

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Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Metabolismo Mineral e Ósseo

vanços significativos tem sido realizados nestes últimos anos no estudo do metabo- lis mo ósseo e mineral, aumentando consideravel- mente a compreensão da patofisiologia das desordens ósseas. Junto a isto, ocorreu um grande in- cremento na tecnologia laboratorial permitindo a melhora nas determinações do cálcio total e ionizado, fosfato, magnésio, fosfatase alcalina total, hormônio paratireóideo intacto (PTH), metabólitos da vitamina D, proteína liberadora de hormônio paratireóideo (PTHrP), marcadores do metabo- lismo ósseo (osteocalcina, fosfatase alcalina ós-

piridinolina, deoxipiridinolina, sialo-proteína óssea e fosfatase ácida tartarato-resistente). O tecido ósseo é composto:

Sais minerais inorgânicos cristalinos.

são). Os minerais estão presentes como uma mis - tura de cristais de hidroxiapatita sio, sódio, potássio, hidróxido, fluoreto, estrôncio, zinco, rádio, cloreto e sulfato. A deposição destes sais complexos fortalece grandemente a estrutura óssea.

(25% por cento do peso seco).

É formada por 94% de fibras de colágeno, com que incluem líquido extra-

celular, albumina, mucoproteína, sulfato de condroitina, ácido hialurônico, osteocalcina (proteína

G1a), lipídios e pequenos peptídios além de 1% de citrato.

Mesmo na vida adulta, o osso está em estado dinâmico (acredita-se que ao redor de 3-5% da massa óssea esteja passando por uma remodelação ativa a qualquer tempo). Os processos de formação e reabsorção óssea são controlados por várias influências hormonais e metabólicas. O osso é formado pela ação de osteócitos e osteoclastos, cuja atividade é refletida no nível de fosfatase alcalina do soro. A reabsorção óssea ocorre, pre- dominantemente, como resultado da ação de osteoclastos e ordinariamente envolve a dissolução de ambos, minerais e matriz orgânica.

São necessárias pelo menos três células especializadas no osso para a síntese, a modelagem e

§ Osteoblastos: células mesenquimais com intensa capacidade secretora, são responsáveis pela produção de cadeias protéicas ricas em aminoácidos como prolina, hidroxiprolina etc., precursores de colágeno para a formação de osteóide – o precursor não-calcificado do osso

– nos locais superficiais de crescimento ou remodelagem. Além disso, s ecretam fatores de crescimento locais sob influência do GH e fosfatase alcalina óssea, relacionadas com o processo de mineralização do osso talvez através da neutralização de um inibidor da deposição mineral (pirofos fato). Geralmente, são encontrados no interior das lacunas ósseas, e também na região subperiostal entre osso cortical e o periósteo. A membrana plasmática dos osteoblastos são ricos em fosfatase alcalina, cuja atividade é um índice de formação óssea. Os osteoblastos tem receptores para o hormônio paratireoideo (PTH), 1, 25-

2D) e estrogênio, mas não para a calcitonina. O es tímulo do

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que tem papel importante na regulação e modelagem óssea local.

§ Osteoclastos: células gigantes e multinucleadas relacionadas com a absorção – lise óssea com finalidade de reparação de uma fratura ou mobilização de íons cálcio – realizadas continuamente, porém sob o controle do hormônio paratireiodeo (PTH), que estimula a secreção de enzimas proteolíticas e ácidos orgânicos (lactato e cítrico), que digerem e solubilizam a matriz óssea calcificada. Os osteoclastos possuem uma ação oposta aos osteoblastos, reabsorvendo a matriz óssea.

Estão presentes entre 1 a 4% das superfícies ósseas.

§ Osteócitos: segundo alguns autores, estado de

“repouso” das células ósseas, os osteócitos encontram-se instalados nas criptas ósseas onde seriam estimuladas por fatores humorais locais ou sistêmicos a diferenciar-se rumo à atividade iônica). Os osteócitos sintetizam pequenas quantidades de matriz para manter a integridade óssea.

Bibliografia consultada

DI DIO, Renato; BARBÉRIO, José Carlos; PRADAL, Mario Giovani; MENEZES, Ana Maria Soares. Procedimentos hormonais. 4. Ed. São Paulo : CRIESP, 1996.

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LARA, G. M.; HERMANN, A. R.; HAGEMANN, M. A. Marcadores bioqímicos do metabolismo ósseo: princípios

Metabolismo mineral e ósseo cálcio está presente em três compartimentos principais: esqueleto, tecidos moles e líquido extracelular. Aproximadamente, 9% de cálcio do organismo está localizado no esqueleto, primaria- mente, na forma de hidroxiapatita, que é uma rede de cristal composto de cálcio, fósforo e hidróxido. O cálcio restante desempenha numerosas e signi- ficativas funções não relacionadas à estrutura óssea. As funções fisiológicas do cálcio nos diferentes compartimentos são:

§ Cálcio intracelular. Condução neuromuscular, manutenção do tono normal e na condução e relaxamento do músculo esquelético e cardí- aco; síntese glandular e na regulação das glândulas exócrinas e endócrinas; na preservação meabilidade, particularmente, em termos do intercâmbio de sódio e potássio; metabolismo do glicogênio; processo da visão; e os eventos celulares envolvendo a ligação do cálcio com a proteína calmodulina.

ção do potencial de membrana plasmática.

§ Cálcio do esqueleto. É o principal local de armazenamento e mobilização de cálcio para o “pool” extracelular e intracelular. O osso é continuamente remodelado através de um pro- cesso combinado de reabsorção e formação ó ssea.

Parte do cálcio ingerido (200 a 1500 mg/d), é absorvida por um processo ativo, principalmente no duodeno e é favorecido em pH ácido (em pH alcalino o íon forma compostos insolúveis). A vitamina D é essencial neste processo. O cálcio existente no plasma humano normal em Ca2+ ligado às proteínas plasmáticas, esp ecialmente à albumina.

níveis constantes por um complexo sistema de controle envolvendo o PTH.

As distribuições relativas das três formas são modificadas como resultado de variação no pH cio ionizado em 0,16 mg/dL. Reduções do pH aumentam o cálcio ionizado na mesma proporção anterior.

A manutenção da homeostase do cálcio en- volve a participação de três órgãos maiores - o intestino delgado, os rins e o esqueleto. A glân- portante, assim como a placenta e o feto durante a gestação.

O nível de cálcio no líquido extracelular e a integridade do conteúdo de minerais ósseos são man- tidos homeostaticamente durante anos de ingestão variável de cálcio, através de um equilíbrio eficaz entre a formação e destruição óssea e a absorção e excreção do cálcio. Vários compostos estão envolvidos na regula- ção do cálcio plasmático e, em muitos casos, afe- tam também os níveis de fosfatemia. Os dois principais controladores da homeostase do cálcio são o hormônio paratireoideo e a vitamina D. Outras substâncias também contribuem em menor grau: calcitonina, hormônios tireoideos, esteróides

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Figura 1.1 Principais respostas hormonais na redução do teor de cálcio plasmático.

adrenais, prostaglandinas, fator ativador dos osteoclastos e proteína PTH-relacionada.

. É secretado pela células principais da glândula paratireóide em resposta a hipocalcemia ou hipomagnesemia.

Os teores de PTH exibem uma variação diurna, estando elevado nas primeiras horas da manhã (ao

Ca plasmático diminuido

Paratiróides estimulado pela caída do no plasma Ca

PTH plasmático

Liberação de PTH

Osso Rim

Intestino Delgado

Teor 1:25 DHCC plasmático

Efeito de retroalimentação negativa pelo aumento do do plasma.Ca

1 - hidroxilase renal (via queda no PTH)

Teor de cálcio plasmático aumentado

Retroalimentaçãonegativa Retroalimentação negativa

Hidroxilação renal da 25-HCC produzindo 1:25-DHCC (pelo aumento do PTH)

Metabolismo mineral e ósseo

§ Vitamina D. Além de efeitos indiretos sobre a absorção gas trointestinal de cálcio e fosfato, o PTH ativa a conversão da 25-hidroxivitamina

D a 1,25-diidroxicolecalciferol (calcitriol), a forma ativa da vitamina D que estimula a absorção gastrointestinal do cálcio e fosfato.

) aumenta a reabsorção tubular distal de cálcio e a excreção do fósforo através do mecanismo adenilato ciclase-AMP cíclico, estimula a produção de 1,25- diidroxicolecalciferol pelos rins com o seguinte resultado: aumento da reabsorção do cálcio e inibição da reabsorção do fos fato, produzindo fosfatúria.

mente alterando a atividade e o número de o s - teoblastos, osteoclastos e osteócitos, regulando o cálcio para o líquido extracelular. O PTH aumenta a reabsorção óssea pelos osteoclastos, necessitando dos osteoblastos para mediar o tica é detectada pela elevação na atividade da fosfatase alcalina sérica. O incremento na ati- ção da hidroxiprolina urinária e excreção de desoxipiridinolina. O resultado final da acão

do PTH é uma reabsorção verdadeira e não simplesmente a desmineralização óssea.

O efeito total do PTH é o aumento do cálcio ionizado plasmático e a redução da fosfatemia percalcemia, hipofosfatemia e aumento da ativi- dismo) promove a hipocalcemia e hiperfosfatemia.

células parafoliculares da tireóide (ou células C) rece ser contínua e é estimulada pela concentração de cálcio ionizado no sangue. A secreção aumenta em resposta à elevações do cálcio ionizado e di- minui com reduções nos teores sangüíneos deste íon. Portanto, estas respostas são de direção oposta ao controle exercido pelo cálcio sobre a secreção de hormônio paratireóideo. Ações da calcitonina:

§ Exerce controle sobre o nível sérico de cálcio ao inibir a reabsorção óssea osteoclástica, re- duzindo assim, a perda de cálcio e fósforo do osso.

inibição da reabsorção de cálcio e fósforo p elos túbulos renais.

Vitamina D. É a designação genérica para um grupo de esteróis estruturalmente análogos e absolutamente importantes no metabolismo do cálcio e fósforo. É sintetizada na pele por irradiação ultravioleta ou absorvida no intestino. O 1,25-

– forma biologicamente ativa da vitamina D – (a) estimula a absorção do cálcio e fósforo no intestino delgado, (b) aumenta a mobilização de cálcio ência da 1,25-OHCC leva a defeitos na mineralização óssea.

Três são os principais estímulos para a síntese

Outros hormônios. Os hormônios da tireóide (triiodotironina e tiroxina) elevam a mobilização de cálcio do osso. Os esteróides adrenais podem alterar a excreção de cálcio pelos rins, particularmente, nos casos de insuficiência supra-renal.

Finalmente, os hormônios sexuais (especialmente es trogênios) estão relacionados aos teores de cálcio; a diminuição de estrogênios em mulheres em fase pós-menopausa está associada a um aumento de reabsorção do osso com declínio da massa ós-

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Define-se a hipercalcemia como a existência de cálcio sérico total acima de 10,5 mg/dL em adultos. A elevação do Ca2+ plasmático é um problema potencialmente sério que pode levar à enfermidade renal, arritmias cardíacas e mau estado geral. Cerca de 90% das hipercalcemias se devem ao hiperparatireoidismo primário ou

Hiperparatireoidismo primário. É caracterizado pela produção autônoma do PTH na ausência de um estímulo fisiológico apropriado, ou seja, ramente, no carcinoma. Também é relatada na neoplasia endócrina múltipla tipo I com tumores pituitário e pancreático e na neoplasia endócrina múltipla tipo IIa com carcinoma tireoideo medular, hiperparatireoidismo e feocromocitoma. Tanto o cálcio como a albumina devem ser medidos e, algumas vezes repetidos, pois a hipercalcemia pode ser intermitente. Uma acidose moderada bonato influenciada pelo PTH. Alguns pacientes desenvolvem problemas ósseos em conseqüência ao elevado teor de PTH no plasma, especialmente nos casos crônicos. No hiperparatireoidismo são encontradas as seguintes características bioquí-

§ Hipercalcemia. Está quase sempre presente apesar de intermitente no início da doença. O

PTH causa a liberação do cálcio do osso e aumenta a reabsorção renal do cálcio.

§ Hipofosfatemia. O PTH induz ao aumento da excreção renal de fosfato. Atualmente, pelo

§ Atividade aumentada da fosfatase alcalina. Reflete o incremento na renovação óssea.

§ Níveis elevados de PTH. Geralmente acima dos valores de referência. Valores normais não excluem o diagnóstico. Teores extremamente altos são encontrados no carcinoma de glândulas paratireóides.

Hipercalcemia tumoral. É a causa mais freqüente em pacientes hospitalizados. Vários fatores são responsáveis pela hipercalcemia da malignidade. Estas variações dependem do tipo de tumor e da exis tência ou não de metástases ósseas.

Um fator importante nesse t ipo de hipercalcemia é a liberação da proteína PTH-relacionada (PTH- rP), um peptídio com grande homologia com o

PTH e que também atua no receptor de PTH. As doenças malignas são assim descritas:

§ Com envolvimento ósseo: tumor direto de erosão do osso, tumo res localizados com a produ- da proteína relacionada ao hormônio paratireóideo (PTH-rP), principalmente por carcinomas epidermóides (pulmão, esôfago, cabeça e mama), carcinoma urotelial, linfomas e/ou fator(es) de cres cimento (fator de crescimento tumoral, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento plaqueta- hematológicas: citoquinase (interleucina-1, fator de necrose tumoral, linfotoxina),

§ Mieloma múltiplo. A hipercalcemia aparece como resultado da liberação local das citoqui- nas que promovem a reabsorção óssea.

Metabolismo mineral e ósseo indivíduos com o tipo mestastático de hipercalcemia, nos linfomas com excesso de vitamina D e,

estão geralmente aumentados e (f) a velocidade de excreção do cálcio urinário está incrementada.

Hipervitaminose D. É comum no uso de prepa- rações contendo vitamina D para o tratamento da osteoporose. A ação da vitamina D promove a hipercalcemia pela absorção intestinal; isto su- prime a secreção de PTH que, por sua vez, inibe a excreção urinária de fosfato resultando em hiper- mal. O excesso de vitamina D pode também ocorrer em linfomas e em várias doenças granulomato- sas como sarcoidose, tuberculose e histoplasmose; todas elas incluem células monocíticas contendo a enzima 1a-hidroxilase.

Desordens endócrinas. Hipertireoidismo (em até 25% dos pacientes), hipotireoidismo, acromegalia, insuficiência supra-renal aguda

Imobilizações prolongadas. Hipercalciúria e balanço negativo de cálcio ocorrem em todos os indivíduos imobilizados por longo tempo. Se hou- ver renovação óssea aumentada, como em crianças e adultos com doença óssea de Paget, também está presente a hipercalciúria.

Enfermidades granulomatosas. Sarcoidose, tuberculose, coccidioidose. Ao redor de 10-20% dos pacientes com sarcoidose tem hipercalcemia, ao menos, intermitentemente.

Síndrome leite-álcalis. Encontrado em pacientes que ingerem grandes quantidades de leite e rio. É uma desordem rara.

Insuficiência renal. Insuficiência renal crônica, insuficiência renal aguda (fase diurética), e trans- plante renal.

Administração ou ingestão.. Nutrição parenteral. Regimes hiperalimentares.

Hipocalciúria-hipercalcemia familiar. É uma desordem rara transmitida por um gen dominante autossômico. Pacientes com este distúrbio podem ser assintomáticos por toda a vida. É caracterizada por hipercalcemia moderada, hipermagnesemia,

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