Bioq Clinica Sistema Hepatobiliar

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Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Sistema Hepatobiliar

fígado humano é o órgão mais volumoso do organismo. Consiste de dois lobos principais que juntos pesam entre 1.200 e 1.600 g no adulto normal. Está localizado logo abaixo do diafragma no quadrante direito superior do abdome. Apre-

ente de dois vasos: artéria hepática e veia portal. A artéria hepática, uma ramificação da aorta, for- nece o sangue oxigenado ao fígado. A veia portal drena o sangue do sistema digestório (estômago, intestino delgado e grosso, pâncreas e baço) dire- tamente ao fígado. A importância fisiológica do fluxo portal, é que todos os nutrientes provenientes da digestão dos alimentos no sistema digestó- rio, com exceção das gorduras, passam inicial- mente pelo fígado antes de atingir a circulação geral. No tecido hepático, estes vasos subdividem- se em numerosas ramificações para formar uma grande rede vascular. O fígado possui uma estrutura anatômica única. As células hepáticas estão em contato com a circulação sangüínea de um lado e o canalículo biliar do outro. Desse modo, cada célula hepática hepatócito) tem uma grande área em contato tanto escoamento, o canalículo biliar que transporta as secreções e excreções dos hepatócitos. A bile é um líquido viscoso produzido neste processo. Os canalículos biliares se reunem para formar os ductos que conduzem as secreções biliares ao intestino delgado.

O fígado apresenta centenas de funções conhecidas, entre as quais citam-se: metabólicas, excreto- ras e secretoras, armazenamento, protetoras, circulatórias e coagulação sangüínea.

Atividade sintética. O fígado é o principal órgão com respeito à síntese de vários compostos biológicos entre os quais proteínas, carboidratos e dratos estão centralizados no fígado. O glicogênio é sintetizado a partir da glicose proveniente dos carboidratos ingeridos e armazenados no fígado, com posterior reconversão à glicose, quando necessária. Uma importante função também localizada no fígado, é a gliconeogênese a partir de aminoácidos e outros compostos. Além disso, outras hexoses são convertidas em glicose pelas células hepáticas.

A maioria das proteínas plasmáticas são sintetizadas no fígado. Entre elas estão a albumina, fibrinogênio, a-1 antitripsina, haptoglo- bulina, transferrina, a-1 fetoprototeína, protro- mbina e complemento C3. No fígado, ocorre também a desaminação do glutamato como a principal fonte de amônia, convertida poste- riormente em uréia. A síntese das lipoproteínas plasmáticas

VLDL e HDL, também como a conversão da acetil-CoA em ácidos graxos, triglicerídios e colesterol são realizadas no fígado. A gordura é formada a partir de carboidratos no fígado a partir de fontes dietéticas. Este órgão é o principal sitio de remoção dos quilomícrons “remanescentes”, também como do metabolismo ulterior do colesterol a ácidos biliares. A formação de corpos cetônicos ocorre, quase exclusivamente, no fígado. Com o incremento da gliconeogênese ocorre a redução do oxaloacetato e do acetil CoA que não podem ser convertidos o suficientemente rápido a citrato; deste modo, o acetil CoA acumula e é transformado em corpos cetônicos.

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O local de armazenando das vitaminas lipos solúveis (A, D, E e K) e várias vitaminas hidros solúveis como a B 12 é o fígado. Outra função relacionada com as vitaminas é a

O fígado é a fonte de somatomedina e angiotensina além da depuração metabólica de outros hormônios. Como fonte de transferrina,

ceruloplasmina e metalotioneína, este órgão, exerce papel fundamental no transporte, arma- zenamento e metabolismo do ferro, cobre e outros metais. Muitas enzimas são sintetizadas pelas células hepáticas, mas nem todas são úteis no diagnóstico de desordens hepatobiliares. As enzimas empregadas com freqüência são as aminotransferases (transaminases), fosfatase alcalina e g-glutamil transferase.

Desintoxicação e metabolismo das drogas. O mecanismo mais importante na atividade

desintoxicante é o sistema microssomial de metabolização das drogas. Este sistema é induzido por vários compostos e é responsável por mecanismos de desintoxicação (biotransformação) que incluem oxidação, redução, hidrólise, hidroxilação, carbo- xilação e demetilação, Estes mecanismos atuam na conversão de compostos nocivos ou pouco solúveis em substâncias menos tóxicas ou mais solú- veis em água e, portanto, excretável pelo rim.

A conjugação com o ácido glicurônico, glicina, ácido sulfúrico, glutamina, acetato, cisteína e glutationa, converte substâncias inso- lúveis em formas solúveis passíveis de excreção renal. Este mecanismo será descrito adiante.

Função excretora. O fígado secreta a bile, que res, colesterol e outras substâncias extraídas do sangue (alguns corantes, metais pesados, enzimas). Os ácidos biliares primários (ácido cólico e gado a partir do colesterol. Os ácidos biliares são conjugados com a taurina ou glicina, formando os

sais biliares. Estes sais atingem os intestinos quando a vesícula biliar contrai após cada refeição. Aproximadamente 600 mL de bile é vertida no duodeno cada dia, onde participa da digestão e absorção dos lipídios. Quando os sais biliares entram em contato com as bactérias do íleo e cólon, ocorre desidratação para produzir ácidos bili- ares secundários (desoxicólico e litocólico) poste- riormente absorvidos. Os ácidos biliares absorvidos atingem a circulação portal e retornam ao

Diferentes testes são utilizados para reconhecer a disfunção hepática. Várias são as utilidades destes testes:

§ Facilitar o prognóstico e o acompanhamento do paciente com enfermidade hepática.

Estão disponíveis muitas provas laboratoriais empregadas na avaliação das funções e doenças hepáticas dentre as quais citam-se:

Testes de bioquímicos de rotina

Albumina

Fosfatase alcalina

Proteínas totais

Testes bioquímicos especiais a-Fetoproteína

5’-Nucleotidase Ácidos biliares séricos

Amônia

Ceruloplasmina Ferro e ferritina sérica

Leucina aminopeptidase

Sistema hepatobiliar

Testes urinários

Bilirrubina urinária Urobilinogênio urinário

Marcadores imunológicos das hepatites por vírus

da hepatite A da subclasse IgG

Hepatite B

HBsAg – Antígeno de superfície do vírus B da hepatite

HBeAg – Antígeno “e” do vírus B da hepa- tite Anti-HBe – Anticorpos contra o antígeno

“e” do vírus B da hepatite classe IgG classe IgM

Anti-HBs – Anticorpos contra o antígeno de superfície do vírus B da hepatite

Hepatite C

– Anticorpos contra o vírus C da hepatite, da subclasse IgG

Hepatite delta

Anti-HDV – Anticorpos contra o vírus D da hepatite HDVAg – Antígeno da hepatite D

Hepatite E

– Anticorpos contra o vírus E da hepatite, da subclasse IgG

Testes hematológicos

Hemograma completo

Contagem de reticulócitos Estudo de enzimas eritrocitárias

Determinação de hemoglobinas anormais

Tempo de protrombina Estudo dos fatores de coagulação

Testes de biologia molecular Técnicas de hibridização

Reação em cadeia da polimerase (PCR)

Técnica de “Branched DNA”

Além dos distúrbios diagnosticados pelos testes específicos, os pacientes com doença hepática severa podem apresentar:

§ Redução dos teores de uréia plasmática. Pela deficiência na conversão hepática dos aminoá- cidos e NH3 em uréia. Estas alterações ocorrem nos estados avançados.

§ Hipoglicemia. Promovida pela redução da gliconeogênese, glicogenólise, ou ambas.

ções lipídicas estão aumentadas. Uma lipoproteína anormal que contém elevadas concentrações de fosfolipídios, a lipoproteína X, está presente no plasma da maioria dos casos de colestase.

Bibliografia consultada

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SMITH, A. F., BECKETT, G. J., WALKER, S. W., ERA, P. W. H. Clinical biochemistry. 6 ed. London : Blackwell Science, 1998.

THUNG, S. N. Liver disorders. Igaku-Shoi, 1995. 180 p.

ZUCKERMAN, A., THOMAS, H. C. Viral hepatitis: Scientific basis and clinical management. New York :

Churchill Livingstone, 1994. 590 p.

Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

pós 120 dias de vida média, os glóbulos vermelhos “envelhecem” pelo esgotamento das enzimas eritrocitárias. Sendo uma célula anucleada não renova o seu estoque de enzimas e, por- dução na formação de ATP. Há, em conseqüência, modificação da membrana e o glóbulo vermelho é retido pelo macrófago do sistema retículo endote-

rina. A globina é degradada em seus aminoácidos com posterior reutilização. A protoporfirina IX é clivada para formar biliverdina que, por sua vez, é reduzida à bilirrubina, um tetrapirrol insolúvel em água. Ao redor de 20% da bilirrubina é proveniente dos precursores dos eritrócitos destruídos na

medula óssea (eritropoiese não-efetiva), de outras proteínas heme como a mioglobina, os citocromos e a peroxidase.

A bilirrubina não-conjugada ou bilirrubina indireta produzida no SRE é apolar e

insolúvel em água e é transportada para o fígado via corrente circulatória ligada de maneira firme mas reversível, à albumina.

A bilirrubina isolada da albumina entra na cé-

cipal transportadora do catíon da bilirrubina orgâ- nica. O complexo bilirrubina-proteína é então levando ao retículo endoplasmático, onde a en- zima uridina difosfato glicuronil transferase catalisa a rápida conjugação da bilirrubina com o ácido UDP-glicurônico para produzir o monoglicuronídio e o diglicuronídio da bilirrubina

( bilirrubuna conjugada ou bilirrubina direta processo de conjugação transforma a molécula não-polar da bilirrubina em uma mistura po- lar/não-polar que atravessa as membranas celulares. Este derivado conjugado, solúvel em água, é excretado do hepatócito na forma de bile e cons - titui um dos pigmentos biliares. Devido a solubilidade em água, a bilirrubina conjugada é encon- trada, em pequenas quantidades tanto no plasma como na urina. A excreção da bilirrubina é a fase limitante do processo.

Figura 14.1. Diagrama esquemático ilustrando a formação de heme, sua incorporação nas proteínas heme e o subsequente metabolismo à bilirrubina.

A bilirrubina conjugada é pouco absorvida pela mucosa intestinal. No íleo terminal e intestino grosso, o diglicuronídio da bilirrubina é hidrolizado para formar bilirrubina livre e ácido glicurô- nico. No cólon, a bilirrubina livre é reduzida pela b-glicuronidase para formar urobilinogênios (v.

CH2 CH

COOH CH2

CH CH2

Proteínas Heme

Protoporfirina IX

Sistema hepatobiliar

Quase toda a bilirrubina formada diariamente no adulto normal (250 a 300 mg/d) é eliminada

nas fezes enquanto uma pequena quantidade é excretada na urina

A icterícia é a pigmentação amarela de pele, es-

clerótica e membranas mucosas, resultante da hiperbilirrubinemia. Torna-se evidente clinica-

mente quando as concentrações plasmáticas da bilirrubina excedem 3,0 mg/dL, apesar de graus menores terem significância clínica. A icterícia é o sinal mais precoce de uma série de patologias hepáticas e biliares. A medida da bilirrubina plasmática

fornece um índice quantitativo da severidade da

icterícia. Quando acompanhada de outros testes, pode ser definida a causa da icterícia.

A concentração sérica da bilirrubina representa

um equilíbrio entre sua produção e a sua excreção; os níveis podem estar elevados em conseqüência

da maior produção de bilirrubina ou da deficiência na excreção hepática. A concentração é composta da fração conjugada (direta) e da não-conjugada

Vários estados patofisiológicos afetam uma ou mais fases envolvidas na produção, captação, armazenamento, metabolismo e excreção da bilirrubina. Dependendo da desordem, a bilirrubina conjugada e/ou a bilirubina não- conjugada, são responsáveis pela hiperbilirrubinemia.

pática resulta da presença excessiva de bilirrubina não-conjugada no sangue circulante, provocando maior oferta ao hepatócito que não consegue captá-la em velocidade compatível com sua produção, ocasionando icterícia. A bilirrubina não- bumina não conseguindo ultrapassar a barreira renal e, portanto, não é excretada na urina. Entre- tanto, dissolve-se rapidamente em ambientes ricos

Figura 14.2. Tipos e causas da hiperbilirrubinemia.

em lipídios e atravessa a barreira hematoencefálica. Quando em níveis elevados tende a depositar rológica provocando a síndrome de kernicterus (do alemão: amarelo nuclear). A bilirrubina con-

§ Icterícia fisiológica do recém-nascido. Como existe pouca ou nenhuma atividade da UDPGT no fígado do feto, há uma habilidade muito li- mitada para a conjugação da bilirrubina. Poris so, a bilirrubina isolada é transferida através ces sada pelo fígado da mãe. Em crianças nascidas a termo as concentrações de bilirrubina

Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações no soro estão ao redor de 4-6 mg/dL durante as primeiras 48 h de vida extra-uterina, voltando, es pontaneamente, ao normal em 7-10 dias. A incidência da hiperbilirrubinemia é muito maior entre prematuros e neonatos de baixo peso corporal. Crianças nascidas prematuramente atingem uma concentração média de bi- lirrubina no soro entre 10-12 mg/dL, entre 5 e

onatos podendo ser considerada na maioria dos casos, fisiológica. Contudo, a bilirrubina pode ser tóxica ao sistema nervoso central, mere- cendo cuidados, pois existe possibilidade de sua origem ser patológica. Os critérios para a definição da icterícia patológica no recém-nas-

- Aumento nos níveis de bilirrubina sérica à taxas de >5 mg/dL por dia.

- Bilirrubina sérica excedendo 12,9 mg/dL em bebês nascidos a termo.

- Bilirrubina sérica excedendo 15 mg/dL em bebês nascidos prematuramente.

- Persistência da icterícia após o décimo dia de vida em nascimentos a termo.

antígeno-anticorpo, enfermidades como o cân- cer e drogas. Em adultos o teor de bilirrubina não-conjugada dificilmente ultrapassa 5 mg/dL. Em neonatos, o excesso de hemólise é provocado principalmente por excesso de he- mólise (como a doença hemolítica causada por sistema ABO ou Rh incompatível, esferocitose sidrogenase e outras enzimopatias eritrocitárias) e que podem atingir concentrações acima de 20 mg/dL de bilirrubina não-conjugada.

§ Síndrome de Crigler-Najjar, é uma desordem hereditária autossômica recessiva rara causada pela deficiência total (tipo I, muito raro) ou parcial (tipo I) da enzima UDP-glicuronil transferase. No tipo I os pacientes geralmente morrem no primeiro ano de vida devido ao kernicterus que é o acúmulo de bilirrubina não- conjugada no cérebro e sistema nervoso. Os poucos que sobrevivem a esta fase desenvolvem kernicterus fatal na puberdade.

pulação), caracterizada pela redução em 20-

50% da atividade da UDP-glicuronil transferase ou por defeitos do transporte de mem- brana. Ela se manifesta comumente durante a segunda ou terceira década de vida. Os indivíduos afetados apresentam sintomas e queixas vagas como fadiga, indisposição ou dor abdo- minal. Apresentam bilirrubinemia não-conjugada persistente de até 3 mg/dL.

Hiperbilirrubinemia predominantemente creção da bilirrubina. Assim, tanto a bilirrubina conjugada como a não-conjugada são retidas, aparecendo em variadas concentrações no soro.

§ Colestase intrahepática. Quando qualquer porção da árvore biliar está bloqueada ou rubina e de todos os outros componentes da bile é reduzida; assim, estas substâncias são retidas. Deste modo, as concentrações plasmáticas da bilirrubina conjugada, colesterol, g-

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