Bioq.Clinica-Lipidios e Lipoproteinas

Bioq.Clinica-Lipidios e Lipoproteinas

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Metabolismo das LDL. Possivelmente todas as LDL são provenientes das VLDL. As partículas de LDL são ricas em ésteres de colesterol, provavelmente derivadas das HDL; a apoB100 é a única apolipoproteína presente. As LDL são removidas da circulação por dois processos:

um regulado e o outro não-regulado. O mecanismo regulado envolve a ligação das LDL a receptores apoB100 específicos presentes na superfície dos hepatócitos e de células dos tecidos periféricos. A partícula inteira de LDL é incorporada pela célula por invaginação da membrana celular. Dentro da célula, a partícula funde-se com os lisosomas; a apoB é desdobrada e os ésteres de colesterol são hidrolisados, tornando disponível o colesterol livre para as células. A quantidade de colesterol intracelular regula:

efeito dos teores do colesterol sobre a enzima HMGCoA redutase.

§ O número de receptores de LDL-apoB na superfície celular.

A via não-regulada envolve mecanismos receptorindependente de captação do colesterol pelas células que estão presentes particularmente nos macrófagos. Estes mecanismos são ativados quando os níveis de colesterol plasmático estão alterados.

Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Tabela 10.2. Desordens hiperlipêmicas

Designação genética e classe lipopro- téica elevada Sinônimo Desordem primária

Hiperlipemia exógena

Tipo I Deficiência da lipase lipoprotéica familiar Deficiência da apo C-I

Hiperlipemia endógena

Hiperlipidemia tipo-lipoproteína múltipla familiar Doença de Tangier

Hiperlipemia

Deficiência da lipase lipoprotéica familiar Deficiência da apo C-I

Hipercolesterolemia

Hiperlipidemia tipo-lipoproteína múltipla familiar Hipercolesterolemia poligênica (incluindo hipercolesterolemia

Hiperlipidemia combinada

Tipo IIb Hiperlipidemia tipo-lipoproteína múltipla familiar

Hiperlipidemia remanescente Tipo I Disbetalipoproteinemia familiar Hiperlipoproteínemia lamelar (lipopro-

As hiperlipoproteínemias formam um grupo de distúrbios caracterizados pelas anormalidades quantitativas e/ou qualitativas das lipoproteínas plasmáticas. São causadas por:

§ Combinação dos dois fatores acima.

As hiperlipidemias primárias constituem um grupo de enfermidades, nas quais os teores de li- poproteínas plasmáticas são manifestações primá- rias da enfermidade. São doenças hereditárias, cuja alteração lipídica constitui seu fenótipo.

As hiperlipidemias primárias foram classificadas por Fredrickson com posterior modificação por Beaumont e cols. em seis grupos diferentes

(tipo I, IIa, IIb, I, IV, V). Na tabela 5.2 é mo s - trada a classificação das hiperlipidemias de acordo com a classe ou classes lipoprotéicas

(quilomícron, VLDL e LDL), com as quais estão associadas.

Os “tipos” de hiperlipoproteínemias não são entidades patológicas, mas grupos de desordens que afetam as concentrações dos lipídios e lipo- proteínas plasmáticas de modo semelhante, resul- tando quadros lipoprotéicos similares. Portanto, a classificação de um paciente em um dos “tipos” hiperlipoproteinêmicos não é diagnóstico clínico per se, envolvendo etiologia, patofisiologia e tratamento; em lugar disso é a definição de um qua- dro lipoprotéico, que talvez resulte de desordens diferentes.

Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas

As hiperlipidemias secundárias são produzidas em pessoas normolipêmicas que adquirem certas

enfermidades sistêmicas. Na maioria dos casos, as características lipoprotéicas anormais não são suficientemente distintas para diferenciar as lipo- proteínemias secundárias das primárias. A seguir são descritas as hiperlipidemias secundárias mais

Tipo I. Diabetes mellitus insulinopênico, disglobulinemia, lupus eritematoso e pancreatite.

Tipo I. Síndrome nefrótica, hipotireoidismo, en- fermidade hepática obstrutiva, porfiria, mieloma múltiplo, cirrose portal, hepatite viral (fase aguda), mixedema, estresse, anorexia nervosa e hipercalcemia idiopática.

Tipo I. Hipotireoidismo, disgamaglobulinemia, mixedema, cirrose biliar primária e acidose diabética.

Tipo IV. Diabetes mellitus, síndrome nefrótica, gravidez, anticoncepcionais orais, doença de ar- mazenamento de glicogênio, alcoolismo, doença de Gaucher, doença de Niemann-Pick, pancreatite, hipotireoidismo e disglobulinemia.

Tipo V. Diabetes mellitus insulinopênica, síndrome nefrótico, alcoolismo, mieloma, hipercal-

Existem certos parâmetros que parecem guardar alguma relação, possivelmente de causa e efeito, com a doença arterial coronária e são conhecidos como fatores de risco. Fatores de risco são atri- butos associados a um aumento substancial da suscetibilidade individual para a doença coroná- coce. Resultados de vários estudos prospectivos p o- pulacionais documentaram uma longa lista de fatores de risco à aterosclerose. A contribuição de alguns destes fatores são aceitos unanimemente,

Tabela 10.3. Fatores de risco na aterosclerose

Tabagismo Hipertensão arterial

Diabetes mellitus

Sedentarismo Gota e hiperuricemia

Estresse e tipo de personalidade História familiar de doença arterial coronária precoce

Os estudos epidemiológicos sugerem que ao redor de 75% dos casos de enfermidade arterial coronariana (angina pectoris, enfarto do mio- cárdio, morte súbita) são atribuíveis a três fatores de risco capitais: tabagismo, hipertensão e hipercolesterolemia, sendo cada fator de igual impor- tância. Estes mesmos fatores de risco são eficazes na aterosclerose cerebral, apesar de seus pesos relativos serem diferentes; neste caso a hiperten- são apresenta maior periculosidade. De grande significado na enfermidade v ascular periférica são os fatores: diabetes, tabagismo e hipertriglice- ridemia.

Como a aterosclerose é uma enfermidade mu ltifatorial, quanto maior o número de fatores de risco presentes, maior a suscetibilidade. Apesar deste capítulo ficar restrito às contribuições dos lipídios e lipoproteínas na aterogênese, deve ser lembrado que vários fatores são cooperativos e operam em conjunto no desenvolvimento da enfermidade.

A presença de vários fatores de risco - combinação de elevados níveis de colesterol, pressão san- güínea aumentada e tabagismo - implica em um elevado risco e onde o tratamento de hiperlipidemia é mais indicado.

Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Outros fatores de risco listados na tabela 10.3 podem influenciar o desenvolvimento da ateros - clerose diretamente ou associado, no mínimo parcialmente, com anormalidades no metabolismo

§ Obesidade e inatividade física são importantes e, provavelmente, inter-relacionadas. Ambas estão associadas com os teores das HDL reduzidos, enquanto os indivíduos obesos possuem amiúdes evidências de hiperlipidemia, pressão sangüínea elevada e, ocasionalmente, diabetes mellitus. Foi demonstrado um constante au- mento na mortalidade por enfermidades cardiovasculares em relação ao aumento de peso.

§ Diabetes mellitus, muitas vezes está associada com a aterosclerose em presença de outros fatores capitais. A ocorrência desta complicação está, provavelmente, relacionada com a dura- ção do diabetes e, supostamente, como uma manifestação de controle inadequado. Indiví-

§ Gota e hiperuricemia estão freqüentemente associados com hipertrigliceridemia e obesidade.

Na tabela 10.4 são mostradas, de forma prática, as desordens no transporte lipídico em relação aos testes do colesterol total, triglicerídios e aparência

Esta desordem rara é encontrada em pacientes com menos de 10 anos de idade. É caracterizada pela presença maciça de quilomícrons (>1.0 mg/dL) no plasma sangüíneo colhido em jejum. Difere da hiperlipidemia do tipo V pela formação de camada leitosa sobre um infranadante límpido após o teste de refrigeração. A desordem é provocada pela dificiência familiar de lipase lipoprotéica ou da Apo C-I. Xantomas são encontrados quando os triglicerídios excedem 2.0 mg/dL. Também estão presentes dor abdominal aguda, lipemia retinalis, esplenomegalia e/ou hepatomegalia.

É caracterizada pela elevação das VLDL com triglicerídios entre 160-1.0 mg/dL no plasma sangüíneo coletado em jejum. Pode ser familiar, mas é comumente encontrada por causas secundárias. A amostra armazenada em refrigerador fica uniformemente turva sem a camada de quilomi- crons. A base patofisiológica desta desordem parece ser um quadro heterogênio provocado tanto pela superprodução de VLDL, como da hipertri- gliceridemia induzida por carboidratos, alcoolismo ou terapia por estrogênios/progestina ou, tema de renovação da lipase lipoprotéico-mediada, como na insuficiência renal crônica e diabetes

É caracterizada pela presença de quilomícrons e excesso de VLDL na amostra de plasma em jejum, com valores de triglicerídios acima de 1.0 mais ou elevados. Esta síndrome apresenta um quadro metabólico múltiplo, muitas vezes secun- dário à obesidade, diabetes ou alcoolismo, ocasio- nalmente induzidos por estrogênios e raramente familiar. O início dos sintomas ocorre a partir da terceira ou quarta década de vida.

As causas secundárias de aumento das VLDL e quilomícrons são descritas na seção Triglicerídios

Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas

Tabela 10.4. Classificação simplificada das hiperlipedemias segundo os testes laboratoriais

Designação genérica e classe lipoprotéica aumentada

Aparência do soro após 18 h de refrigeração

Sobrenadante Infranadante Hiperlipedemia exógena

I T > 1.0

C = variável Leitoso Límpido

Hiperlipemia endógena

IV T = 160 a 1.0

C = normal - Turvo

Hiperlipemia mista

V T > 1.0 Leitoso Turvo Hipercolesterolemia

IIa T = normal C > 240 - Límpido

Hiperlipidemia combinada

IIb T > 160 C > 240 - Turvo

T = TriglicerídiosC = Colesterol

O tipo I não pode ser detectado por este esquema

É provocada pela elevação das LDL (ricas em colesterol). Esta desordem pode ser genética ou secundária a alterações como o hipotireoidismo,

síndrome nefrótica ou, ainda, de etiologia incerta, provavelmente refletindo uma interação entre a dieta e fatores poligênicos indefinidos. A base feito celular foi identificado como uma deficiên- cia nos receptores B e E da superfície celular para a LDL, que normalmente controla o metabolismo ção da LDL. Na tabela 10.5 são mostrados os riscos para a aterosclerose e os pontos “cut-off” (em mg/dL), baseados parcialmente em dados de levantamentos clínicos mostrando os benefícios da redução dos níveis de colesterol e enfatizando a importância do colesterol LDL como parâmetro para a decisão do tratamento.

Tabela 10.5. Painel para decisões de tratamento de adultos usando pontos “cut-off” para o colesterol LDL

Fator de risco Tratamento dietético Tratamento com dro- gas

Objetivo do tratamento

Presença de doença artério- coronariana

Geralmente implica no aumento das LDL e VLDL. Em termos práticos sua presença é sugerida por uma elevação nos teores de colesterol e triglicerí- dios. Somente estes critérios são insuficientes para distinguir as hiperperlipidemias do tipo IIb dem bastante rara e para propósitos diagnósticos ela pode s er ignorada neste contexto, a menos que

Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações estejam presentes xantomas tuberosos e xantomas nas superfícies palmares.

O defeito metabólico primário desta desordem parece ser uma superprodução de apoB e que re-

sulta em elevação das lipoproteínas contendo esta apoproteína. Pacientes com superprodução simu ltânea de apoB e triglicerídios, apresentam as

VLDL e os triglicerídios aumentados no plasma.

Quando não houver elevação na síntese das VLDL-triglicerídios, pode ocorrer uma produção direta de LDL com a conseqüente hipercolestero- lemia. A grande prevalência do tipo de IIb é notada com o aumento da idade e obesidade.

Tabela 10.6. Causas secundárias de elevação da LDL

Dieta rica em colesterol e gorduras saturadas

Hipotireoidismo Síndrome nefrótica

Disgamaglobulinemia, mieloma múltiplo

Obstrução hepática, enfermidade hepática Porfiria

Gravidez

Anorexia nervosa Diabetes

Insuficiência renal crônica

Esta forma está associada com enfermidade cardiovascular periférica. Por esta razão a interven- ção é particularmente indicada. Um alerta para a possível existência de hiperlipoproteinemia do tipo I (disbetalipoproteinemia) é a presença de rosos nos cotovelos e joelhos, particularmente se “desapareceram” com terapia no passado. O dia-

A base patofisiológica desta enfermidade é o acúmulo de VLDL remanescente (cujo núcleo é rico tanto em triglicerídios como em ésteres de colesterol). É causada por uma apoE anormal dis túrbio genético, mas é ocasionalmente encon- trado em associação com hipotireoidismo ou obesidade.

A determinação das apolipoproteínas aumenta a especificidade para a identificação dos fatores de cado para pacientes que apresentam um risco de aterosclerose, tais como:

§ Pacientes com hipercolesterolemia: a apoB é utilizada para confirmar o diagnóstico. Muitas vezes a apoB aumentada é encontrada sem ele- vações do colesterol total ou do colesterol LDL.

§ Pacientes com níveis de colesterol HDL reduzidos: a avaliação de apoA1 é útil para indicar hipercolesterolemia, cardiopatia isquêmica precoce ou diabetes.

§ Mulheres que tomam anticoncepcional.

§ Como medida preventiva em todos os indivíduos adultos a cada cinco anos.

Apolipoproteína A1. É a principal constituinte das lipoproteínas antiaterogênicas (HDL), enzima que esterifica o colesterol celular, no qual é captado rapidamente pelas HDL e assegurando seu retorno ao fígado para seu catabolismo. A dimi- nuição de ApoA1 é um indicador do aumento de risco cardiovascular; também é responsável pela eliminação insuficiente de colesterol tissular por via hepática. Deve ser considerado que existem outras causas que podem originar reduções das concentrações de apoproteínas como a insuficiência renal crônica e síndrome nefrótica, doenças

Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas dratos e tabagismo. Alguns medicamentos como os derivados de lovastatina e fibratos, ácido nicotínico, hidrocarbonetos clorados e fenitoína elevam a ApoA1.

Apolipoproteína B. Maior constituinte protéico das lipoproteínas aterogênicas (LDL e, secundari- amente, de VLDL). A ApoB atua como determinante da união das LDL a seus receptores específ- cos. As LDL circulantes em excesso são captadas pelos macrófagos produzindo as células espumosas, ponto de partida da placa de ateroma. Uma concentração elevada de ApoB favorece a forma- ção de aterosclerose. O aumento de ApoB é o melhor índice para o estudo de risco cardiovascu- mais de colesterol. Aumentos da ApoB são encontrados nas hiper- lipoproteínemias dos tipos IIa, IIb e V, doença coronariana do jovem, diabetes, hipotireoidismo, insuficiência renal e síndrome nefrótica, doença hepática celular ou colestática, Cushing, disglo-

bulinemia, gravidez, porfiria, anorexia nervosa, hipercalcemia infantil, esfingolipidoses, estresse ceptivos orais, abuso do álcool, progestinas, esteróides anabólicos, glicocorticóides, catecolami-

Valores reduzidos são comumente devido aos fármacos: estrogênios, colestiramina, fibratos, lovastatina, ácido nicotínico, tiroxina, neomicina e probucol. São encontrados também em patologias como: abeta-lipoproteínemia, deficiência de heterozigótica e homozigótica, deficiência de LCAT e do cofator da lipase lipoprotéica (Apo C-

I), tireotoxicose, desnutrição, má absorção intes- tinal, estresse (queimaduras, doenças), grave alteração hepatocelular, doenças crônicas, mieloma, síndrome de Reye e dieta rica em lipídios poli- insaturados. Antes de instaurar uma terapia para redução de lipídios é importante estabelecer o valor basal da relação de concentrações de ApoB/ApoA1. Os valores desta relação são: homens, 0,40 a 1,10 e para mulheres, 0,35 a 0,95.

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