Artigo de revisão - tuberculose - uma abordagem farmacológica 1

Artigo de revisão - tuberculose - uma abordagem farmacológica 1

BACHARELADO EM ENFERMAGEM

FARMACOLOGIA

TUBERCULOSE

Salvador – BA

2014

UNIJORGE – Centro Universitário Jorge Amado

Curso de Graduação em Enfermagem - Bacharelado

IIIº Semestre 2014.1

Docente: Josiane Silva Martins Carvalho

TUBERCULOSE: PATOLOGIA x FARMACOLOGIA

Trabalho apresentado à disciplina Farmacologia do curso de Bacharelado em Enfermagem, IIIº Semestre 2014.1 do Centro Universitário Jorge Amado - UNIJORGE, como requisito de avaliação quantitativa, sob a orientação da professora Josiane Silva.

Salvador – BA

2014

SUMÁRIO

1 RESUMO .......................................................................................................................... 06

2 INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 07

3 ETIOLOGIA ...................................................................................................................... 07

4 EPIDDEMIOLOGIA ............................................................................................................ 08

5 TRANSMISSÃO E FATORES DE RISCO ................................................................................ 10

6 EFEITOS CLÍNICOS ............................................................................................................ 11

6.1 TUBERCULOSE PULMONAR ........................................................................................... 11

6.2 TUBERCULOSE EXTRAOULMONAR ................................................................................ 12

6.3 FORMA DISSEMINADA DE TUBERCULOSE ...................................................................... 12

6.4 TUBERCULOSE PLEURAL ................................................................................................ 13

6.5 TUBERCULOSE GANGLIONAR ........................................................................................ 14

6.6 TUBERCULOSE OSTEOARTICULAR .................................................................................. 14

6.7 TUBERCULOSE ABDOMINAL .......................................................................................... 15

6.8 NEUROTUBERCULOSE ................................................................................................... 16

6.9 TUBERCULOSE GENITURINÁRIA ..................................................................................... 16

6.10 TUBERCULOSE OCULAR ............................................................................................... 17

6.11 TUBERCULOSE CULTÂNEA ........................................................................................... 17

7 EXAMES COMPROBATÓRIOS ............................................................................................ 18

7.1 EXAMES DE LABORATÓRIO ........................................................................................... 18

7.2 EXAMES ESPECÍFICOS .................................................................................................... 18

8 TRATAMENTO .................................................................................................................. 20

8.1 ESQUEMA PARA MULTIRRESISTÊNCIA .......................................................................... 21

9 AÇÃO DOS ANTI-TB .......................................................................................................... 22

9.1 RIFAMPICINA ................................................................................................................ 22

9.1.1 FARMACOLOGIA CLÍNICA ........................................................................................... 23

9.1.2 PRECAUÇÕES ............................................................................................................. 23

9.1.3 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ............................................................................... 24

9.1.4 OUTRAS INTERAÇÕES ................................................................................................. 24

9.1.5 FARMACOCINÉTICA .................................................................................................... 24

9.2 ISONIAZIDA ................................................................................................................... 24

9.2.1 FARMACOLOGIA CLÍNICA ........................................................................................... 26

9.2.2 PRECAUÇÕES ............................................................................................................. 26

9.2.3 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ............................................................................... 26

9.2.4 FARMACOCINÉTICA .................................................................................................... 27

9.3 PIRAZINAMIDA ............................................................................................................. 27

9.3.1 FARMACOLOGIA CLÍNICA ........................................................................................... 27

9.3.2 PRECAUÇÕES ............................................................................................................. 28

9.3.3 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ............................................................................... 28

9.3.4 FARMACOCINÉTICA .................................................................................................... 28

9.4 ETAMBUTOL ................................................................................................................. 28

9.4.1 FARMACOLOGIA CLÍNICA ........................................................................................... 28

9.4.2 PRECAUÇÕES ............................................................................................................. 29

9.4.3 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ............................................................................... 29

9.4.4 FARMACOCINÉTICA .................................................................................................... 29

9.5 OBSERVAÇÕES .............................................................................................................. 29

10 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................................. 29

11 CONCLUSÃO ................................................................................................................... 30

12 REFERÊNCIAS ................................................................................................................. 30

ANEXO I .............................................................................................................................. 32

ANEXO II ............................................................................................................................. 33

ANEXO III ............................................................................................................................ 34

1 RESUMO

A tuberculose é uma patologia infectocontagiosa causada por um microorganismo chamado bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis). Costumeiramente afeta o pulmão, mas pode, também, afetar outros órgãos como ossos, rins, cérebro, olhos, ou a pele. Indivíduos portadores de HIV-AIDS são mais propensos ao contágio desta patologia. Tem-se por objetivo principal sumarizar o conhecimento corrente sobre a tuberculose, a investigação dos efeitos farmacológicos no microorganismo causador da doença. Por objetivo específico temos diagnóstico e tratamentos, fatores de risco, entre outros. Este artigo foi construído baseado em revisão de literatura com busca na rede bibliográfica através de sítios da internet como o banco de dados da scielo. Os achados sobre o tema ainda são muito amplos e necessita-se de uma busca refinada sobre esta patologia. O tratamento da tuberculose precisa ser compreendido em sua complexidade para alcançar seu êxito. Nesse sentido, apesar das drogas serem efetivas contra o bacilo e dos serviços de saúde ter estrutura para promover o tratamento, o que vai determinar sua realização é o comportamento das pessoas. O uso inadequado dessas medicações está relacionado ao aparecimento de cepas multirresistentes do Mycobacterium tuberculosis

Descritores: Tuberculose; M. tuberculosis; bacilo de Koch.

2 INTRODUÇÃO

A tuberculose constitui-se em uma doença infecciosa milenar que tem como agente causal o Mycobacterium tuberculosis. Atualmente, apesar dos recursos tecnológicos para promover seu controle, sua erradicação é um objetivo que está longe de ser obtido em um futuro próximo.

Configura-se ainda como um sério problema da saúde pública, com profundas raízes sociais, intimamente ligadas à pobreza e à má distribuição de renda, além do estigma que pode contribuir para a não-adesão ao tratamento. O surgimento da epidemia de AIDS e o aparecimento de focos de tuberculose multirresistentes agravam ainda mais o problema da doença no mundo.

O tratamento da tuberculose precisa ser compreendido em sua complexidade para alcançar seu êxito. Nesse sentido, apesar das drogas serem efetivas contra o bacilo e dos serviços de saúde ter estrutura para promover o tratamento, o que vai determinar sua realização é o comportamento das pessoas.

A quimioterapia é considerada a principal estratégia de atuação do controle da tuberculose. As medicações para tuberculose são efetivas e sua finalidade é atuar em diferentes estágios do metabolismo bacilar, visando potencializar o efeito destrutivo.

A atenção à tuberculose implica em trabalhar com uma doença considerada como uma condição crônica, que exige habilidades específicas para o atendimento, uma vez que é de longa duração e o planejamento das ações deve incluir aspectos socioeconômicos culturais da pessoa com tuberculose, assim como o estabelecimento de vínculo entre o serviço de saúde, a pessoa com tuberculose e sua família. ¹

3 ETIOLOGIA

O gênero Mycobacterium é o único da família Mycobacteriaceae possuem ácidos micólicos em sua parede celular A espécie tipo do gênero é o Mycobacterium tuberculosis, identificado por Robert Koch em 1882.

Algumas características do M.tuberculosis explicam aspectos típicos da tuberculose, como por exemplo, ser um parasita intracelular facultativo e por isso capaz de sobreviver e se multiplicar no interior de células fagocitárias e ser resistente à ação de agentes químicos e sensíveis à ação de agentes físicos como o calor e a radiação ultravioleta, mas não ao congelamento e à dessecação.

Tem tempo de geração longo entre 14 a 20 horas podendo entrar em estado de dormência, no qual sobrevivem sem se dividir (reservatório para reativação da doença). As bactérias do Complexo M. tuberculosis têm sua estrutura bacilar apresentando-se como bacilos medindo 0,2 a 0,6mm de diâmetro e 1 a 10 mm de comprimento. São imóveis, não esporulados, não capsulados, aeróbios estritos e sua faixa de temperatura ótima de crescimento é 35-37°C.

Uma característica importante é o agrupamento dos bacilos formando ramos alongados e tortuosos, conhecidos como cordas (a presença de ésteres de trealose - dimicolato de 6,6'-trealose - caracteriza o fator corda). A observação de cordas ao exame microscópico (baciloscopia) é uma indicação de que se trata de bactéria do Complexo M. tuberculosis.

A morfologia das colônias tem aspecto seco, rugoso, acamurçado, sem produção de pigmento, apresentando-se com coloração creme no crescimento em meio Lowenstein-Jensen. Sua parede celular é constituída principalmente por ácidos micólicos (ácidos graxos de cadeia longa com cerca de 60 a 90 átomos de carbono), formando uma barreira hidrofóbica que confere resistência à dessecação, à descoloração por álcool-ácido e a diversos agentes químicos e a antibióticos.

O M. tuberculosis dificilmente pode ser corado pelo método de Gram, mas é considerado como Gram-positivo pelas características de sua parede celular.

O conteúdo lipídico (ácidos micólicos, ceras e fosfatídeos) em sua parede celular também é responsável por efeitos biológicos como a formação do granuloma (ácidos micólicos) e indução de necrose caseosa (fosfolipídios).

Posteriormente, novos trabalhos aperfeiçoaram o estudo do genoma do bacilo tuberculoso, identificando a função de inúmeras proteínas. Atualmente, é possível estabelecer a função de 2058 proteínas, o que corresponde a 52% do proteoma. Cerca de 400 proteínas não mostram similaridades àquelas presentes em outros organismos e, desse modo, podem ser específicas do M. tuberculosis. Aproximadamente 170 genes codificam famílias de proteínas envolvidas em sua variação antigênica, enquanto cerca de 200 codificam enzimas para o metabolismo de ácidos graxos.

Essa capacidade codificadora direcionada à produção de enzimas envolvidas no metabolismo dos ácidos graxos parece refletir a dependência da micobactéria na degradação de lipídeos do hospedeiro, o que, em última análise, tem o objetivo de obter nutrientes e precursores de constituintes da sua parede. ²

4 EPIDEMIOLOGIA

A tuberculose (Tb) tem preocupado as autoridades da área da saúde em todo o mundo. Em 1993, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a situação da tuberculose como estado de urgência. Esta própria instituição se deu conta que, sozinha, não conseguiria controlar a doença. Criou-se, então, o programa "STOP TB" que reúne instituições de alto nível científico e/ou poder econômico, tais como: a Organização Mundial da Saúde, o Banco Mundial, o Centers for Disease Control (CDC)-Atlanta, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD), Royal Netherlands Tuberculosis Association (RNTA) e American Thoracic Association (ATA).

A OMS assinala como principais causas para a gravidade da situação atual da tuberculose no mundo os seguintes fatos: desigualdade social, advento da AIDS, envelhecimento da população, grandes movimentos migratórios.

Deve-se assinalar que, em muitos locais (assim como acreditam muitos profissionais de saúde), as autoridades deixaram o problema de lado como se fosse assunto resolvido. Afinal, já se conhecia bastante a enfermidade, sua fisiopatologia, diagnóstico, esquemas terapêuticos e medicamentos disponíveis.

Os erros de avaliação do problema resultaram em medidas tímidas no sentido de implementar e por em funcionamento todos os recursos disponíveis, sejam os conhecimentos, sejam os serviços. Julgamos isso um descalabro consentido que abarcou desde políticas públicas do Ministério da Saúde (MS), das Secretarias Estaduais (SES), e Municipais de Saúde (SMS) e aparelhos formadores dos profissionais de saúde, ou seja, as universidades.

Tem-se chamado a atenção sobre as doenças emergentes (e.g., AIDS) ou reemergentes (dengue, por exemplo). Alguns chegam a alegar ser a tuberculose um problema reemergente em nosso meio. Essa afirmativa poderá ser válida para alguns países europeus, e mesmo para os Estados Unidos da América, contudo, não é valida para o Brasil: para nós, a tuberculose não é problema de saúde pública emergente e tampouco reemergente. Ela é um problema presente e ficante há longo tempo.

Sabe-se que cerca de 95% dos casos de Tb ocorrem no terceiro mundo, e, aí ocorrem 98% dos óbitos. Em 22 países concentram-se 80% dos casos estimados para o mundo, entre os quais se encontra o Brasil ocupando o 10% lugar (em 1997). Em publicação da OMS, de 1998, o Brasil passou a ocupar o 13º lugar. ³

Ano Diagnóstico: 2008- 2012Ano In. Tratamento: 2008- 2012Período: 2014

Ano Diagnóstico

Casos confirmados

2008

84.574

2009

87.559

2010

77.511

2011

87.935

2012

83.653

TOTAL

1.046.149

Tabela 1: Casos confirmados segundo Ano Diagnóstico. Fonte: Ministério da Saúde – SINAN Net

Ano Diagnóstico: 2008-2012UF Notificação: BahiaUF Residência: BahiaPeríodo: 2014

Ano Diagnóstico

Casos confirmados

2009

3

2010

9

2011

268

2012

5.804

TOTAL

6.084

Tabela 2: Casos confirmados segundo Ano Diagnóstico. Fonte: Ministério da Saúde – SINAN Net

5 TRANSMISSÃO E FATORES DE RISCO

A tuberculose é transmitida por via aérea em praticamente a totalidade dos casos. A infecção ocorre a partir da inalação de gotículas contendo bacilos expelidos pela tosse, fala ou espirro, riso ou canto do doente com tuberculose ativa de vias respiratórias.

Quando uma pessoa inala as gotículas contendo os bacilos de Koch, muitas delas ficam no trato respiratório superior (garganta e nariz), onde a infecção é improvável de acontecer. Contudo, quando os bacilos atingem os alvéolos, eles ocasionam uma rápida resposta inflamatória, envolvendo células de defesa. Caso ocorra falha neste mecanismo, os bacilos começam a se multiplicar.

A primoinfecção tuberculosa, sem doença, significa que os bacilos estão no corpo da pessoa, mas o sistema imunológico os está mantendo sob controle.

Em 5 % dos casos, entretanto a primoinfecção não é contida, seja pela deficiência no desenvolvimento da imunidade celular, seja pela carga infectante ou pela virulência do bacilo. A tuberculose resultante da progressão do complexo primário e que se desenvolve nos primeiros cinco anos após a primoinfecção denomina-se Tuberculose primária.

As formas de tuberculose primária podem ser: ganglionares, pulmonares e miliar que comprometem não apenas os pulmões, mas muitos órgãos como rins, cérebro, meninges, glândula supra-renal e ossos, resultantes da disseminação linfohematogênica do bacilo. Por contigüidade, ocorrem as formas pleural (pulmão), pericárdica (gânglios mediastinais) e peritonial (gânglios mesentéricos).

Uma vez infectada, a pessoa pode desenvolver tuberculose doença em qualquer fase da vida. Isto acontece quando o sistema imunológico não pode mais manter os bacilos “sob controle” e eles se multiplicam rapidamente (reativação endógena). Pode acontecer também, reativação exógena, na qual ocorre uma nova exposição a bacilos mais virulentos e que resistem à forte resposta imunológica desencadeada pelo hospedeiro (reativação exógena).

Os doentes bacilíferos, isto é, aqueles cuja baciloscopia de escarro é positiva são a principal fonte de infecção. Portanto, todas as medidas devem ser realizadas no sentido de encontrar precocemente o paciente e oferecer o tratamento adequado, interrompendo assim, a cadeia de transmissão da doença. 4

Os fatores de risco associados à Tuberculose são contatos próximos com pessoas infectadas, estado imunodeprimido, abuso de substâncias como álcool, drogas, falta de cuidados com a saúde (moradores de rua, pessoas de baixa renda, crianças abaixo de 15 anos e adultos jovens de 15 aos 44 anos, Diabete melitus, transplantados, algumas neoplasias, imigrantes de países da Ásia, África, América Latina e Caribe, instituições psiquiátricas, presídios onde as condições de sobrevivência são subumanas e de aglomerações, profissionais de saúde que realizam atividades de alto risco como indução de escarro, broncoscopia, aspiração etc., além de indivíduos soropositivos para HIV.

6 EFEITOS CLÍNICOS

6.1 Tuberculose Pulmonar

As formas pulmonares da tuberculose são as manifestações clínicas mais prevalentes em países com alta endemicidade, tanto nas formas primárias como nas pós-primárias. A forma primária pulmonar isoladamente costuma ocorrer pouco tempo depois da formação do complexo primário (até 2 anos), geralmente em crianças, adolescentes ou adultos jovens. A febre é um achado frequente (cerca de 70% dos casos), acompanhado de tosse produtiva, perda ponderal e dor pleurítica (Figura 1).

A forma pós-primária é a apresentação mais comum, geralmente em adultos, ocorrendo por reativação de uma infecção latente ocorrida há anos ou décadas, na maioria das vezes de forma assintomática. Cerca de 85% dos casos de reativação estão restritos somente aos pulmões (Figura 2). Classicamente os principais sintomas são: tosse crônica com expectoração mucopurulenta. O sintoma respiratório é definido pela persistência da tosse produtiva por um período maior que 3 semanas;   fenômenos hemópticos, desde laivos sanguinolentos presentes no escarro até hemoptises maciças; febre predominantemente vespertina diária, acompanhada de sudorese noturna; perda ponderal.

A depender da extensão do processo, o paciente pode apresentar dor pleurítica e dispnéia progressiva.

 

Figura 1: Radiografia de paciente com tuberculose primária. 

Figura 2: Radiografia de paciente com tuberculose pós-primária.

6.2 Tuberculose Extrapulmonar

As formas extrapulmonares de tuberculose envolvem uma gama enorme de órgãos e sistemas, com graus diferentes de gravidade a depender da resposta do hospedeiro em relação à micobactéria. Assumindo o trato respiratório inferior como a principal porta de entrada, a disseminação por contiguidade, continuidade, linfática e hematogênica são responsáveis pelas manifestações apresentadas.

 

6.3 Forma Disseminada de Tuberculose

A forma disseminada de tuberculose envolve pelo menos dois órgãos não-contíguos. Classicamente, a manifestação radiológica pulmonar mais comum é o padrão miliar (micronódulos difusos distribuídos por todos os campos pulmonares) refletindo a forma hematogênica de disseminação da tuberculose. As formas disseminadas são mais esperadas em indivíduos imunodeprimidos após o primeiro contato com a micobactéria ou nas formas de reativação após fatores de imunodepressão: extremos de idade, desnutrição, etilismo, insuficiência renal crônica, uso de corticóides por tempo prolongado, neoplasias, infecções pelo HIV, transplantes, uso de imunobiológicos.

 Nas formas disseminadas da tuberculose, há uma maior predileção pelo sistema monocítico-fagocitário, com comprometimento linfonodal difuso, hepatoesplenomegalia e infiltração medular. O tórax pode apresentar o padrão miliar, com baixa positividade na pesquisa do BAAR (Figuras 3 e 4).

Figura 3: tuberculose miliar: radiografia de tórax.

Figura 4: tuberculose miliar: tomografia computadorizada de tórax.

6.4 Tuberculose Pleural

A forma pleural é a principal forma de tuberculose extrapulmonar, acometendo sobretudo adolescentes e adultos jovens. Na maioria das vezes, a disseminação ocorre por contiguidade a partir de algum foco subpleural, pela via linfática ou como extensão do comprometimento pulmonar. Quando se apresenta na forma isolada, somente com comprometimento pleural, muitas vezes não há perda ponderal significativa ou febre.

O sintoma mais importante da tuberculose pleural é a dor pleurítica acompanhada de tosse seca e desconforto respiratório, a depender da extensão do processo. O acometimento unilateral é o padrão mais comum da tuberculose pleural (Figuras 5 e 6).

Caracteristicamente, o líquido pleural é um exsudato com celularidade aumentada, predominantemente linfocítica, com análise do ADA (adenosina-deaminase) com valores acima de 40 UI.

 

Figura 5: Radiografia de tórax: tuberculose pleural.

Figura 6: Tomografia de tórax: tuberculose pleural.

6.5 Tuberculose Ganglionar

A forma ganglionar é a segunda forma mais comum de tuberculose extrapulmonar, principalmente em adolescentes e adultos jovens. A disseminação ocorre geralmente por via linfática, acometendo, sobretudo as cadeias cervicais, que se apresentam móveis à palpação, indolores e assumindo formas coalescentes de aspecto pseudotumoral (Figura 7).

Entretanto, qualquer cadeia ganglionar pode ser afetada (submandibular, supraclavicular, axilar, inguinal, paratraqueal, mesentéricas etc.). Define-se o processo como um quadro crônico, geralmente com mais de 4 semanas de linfoadenomegalia febril. Na evolução da história natural, muitas vezes observa-se fistulização do(s) linfonodo(s).

Figura 7: tuberculose ganglionar.

6.6 Tuberculose Osteoarticular

A tuberculose óssea pode acometer vários ossos do esqueleto humano, porém há dois padrões clássicos:

 

1.  Em crianças, a forma habitual de disseminação é por via hematogênica, envolvendo preferencialmente epífises de ossos longos, como o úmero e o fêmur. A doença pode se manifestar com ou sem alterações pulmonares / sistêmicas.

2.    Em adultos, o local preferencial é a coluna vertebral, geralmente na transição toracolombar. Os corpos vertebrais apresentam lesões destrutivas, muitas vezes poupando os discos intervertebrais, com abscessos paravertebrais, chamados abscessos frios (Figura 8). A via de disseminação pode ser hematogênica, linfática ou por contiguidade dos corpos vertebrais, com a pleura em mediastino posterior.

Figura 8: Ressonância nuclear magnética: tuberculose óssea.

 

O quadro clínico em adultos é quase sempre insidioso, muitas vezes sem comprometimento sistêmico ou pulmonar. A queixa mais comum é a lombalgia, evoluindo com sintomas neurológicos de compressão (parestesia, paraparesia) até quadros de paraplegia crural completa, dependendo da extensão do processo.

6.7 Tuberculose Abdominal

A tuberculose abdominal pode ser dividida topograficamente em 3 formas:

 

  • tuberculose intestinal;

  • tuberculose peritoneal;

  • tuberculose hepatobiliar.

A tuberculose intestinal já foi um evento mais comum, em razão da contaminação por M. bovis via ingesta de leite não-pasteurizado. Atualmente, constitui evento bem mais raro relacionado à M. tuberculosis.

O sítio mais acometido é o íleo terminal, determinando muitas vezes estreitamento do lúmen intestinal e linfoadenomegalia satélite. Clinicamente, o paciente apresenta alterações intestinais (em geral, diarréia crônica com produtos patológicos) e quadro consumptivo febril. A disseminação da doença pode ser por via linfática ou hematogênica, porém, em pacientes com quadros pulmonares fortemente bacilíferos, a deglutição do escarro pode determinar a disseminação em íleo terminal, onde há uma estase maior do conteúdo intestinal e grande número de placas de Peyer.

A peritonite tuberculosa é muitas vezes uma forma associada com comprometimento intestinal e/ou formas disseminadas. O líquido ascítico apresenta uma pleocitose moderada, com predomínio linfocítico, proteína elevada e glicose baixa. A determinação do ADA, utilizando-se o cut-off de 40, possui boa especificidade para o diagnóstico.

As formas hepatobiliar e hepatoesplênicas também ocorrem nas formas disseminadas.

 

6.8 Neurotuberculose

As formas neurológicas de tuberculose sempre são graves, apresentando alta letalidade mesmo com a correta instituição do tratamento. A concomitância com manifestações pulmonares e/ou disseminadas é bastante comum.

As manifestações clínicas da neurotuberculose são diversas, podendo-se dividir em formas meningoencefálicas crônicas (com ou sem comprometimento de pares cranianos) e tuberculomas (lesões expansivas com efeito de massa). Há sempre uma maior predileção pela base de crânio, acometendo os núcleos dos nervos cranianos (III, IV, VI, VII par). Os achados clínicos mais comuns são cefaléia crônica, síndrome consumptiva, febre, alterações comportamentais, crises convulsivas e sinais localizatórios, a depender da localização das lesões.

Há uma grande dificuldade no estabelecimento da etiologia do processo, uma vez que a sensibilidade dos testes microbiológicos é muito baixa e demorada (cultura), assim como a alta morbidade relacionada à abordagem cirúrgica das lesões (quando ocorrem). O líquido cefalorraquidiano (LCR), principalmente nas formas meningoencefálicas, mostra uma pleocitose moderada, com distribuição equitativa entre neutrófilos e linfomonócitos; a proteinorraquia é bastante elevada em contraste com a glicorraquia, quase sempre muito baixa.

 

6.9Tuberculose Geniturinária

A tuberculose geniturinária é uma manifestação cada vez menos comum dentre as formas extrapulmonares. A via hematogênica explica a disseminação do bacilo durante a infecção primária, podendo ocorrer reativação do bacilo latente após anos ou décadas. O rim é o órgão mais acometido, com extensão a órgãos contíguos como ureter e bexiga. No trato genital, o epidídimo e a tuba uterina são os órgãos primariamente afetados em homens e mulheres, respectivamente.

Geralmente unilateral nos rins, as lesões podem determinar ulcerações e deformidades caliciais, cuja cicatrização pode resultar em fibrose e estenose infundibular, mesmo com o tratamento tuberculostático. O ureter, com lesões estenosantes ou ulceradas, é envolvido na junção ureterovesical ou pelveureteral, mais frequentemente.

Clinicamente, a tuberculose geniturinária manifesta-se de forma insidiosa, muitas vezes sem perda ponderal ou febre. Sintomas urinários prolongados, como disúria, hematúria (macro ou microscópica), polaciúria, cistite recorrente e dor suprapúbica, devem ser investigados na ausência de outra causa. No epidídimo, observa-se edema e dor local, algumas vezes com fistulização cutânea.

 

6.10 Tuberculose Ocular

Todo o globo ocular pode ser acometido pelo M. tuberculosis, na maioria das vezes por disseminação hematogênica, porém, em alguns casos, por contiguidade a partir de focos cutâneos.

Pode se apresentar como uma conjuntivite flictenular ou acometer as pálpebras e o aparelho lacrimal. Entretanto, pela grande presença de vasos, a manifestação mais comum é do trato uveal (íris, corpo ciliar e coroide).

O diagnóstico diferencial dentre as uveítes não-infecciosas e infecciosas é muito difícil (impossibilidade de abordagem diagnóstica), sugerindo a etiologia tuberculosa geralmente por exclusão. O teste de Mantoux forte reator (> 15 mm) corrobora, mas não define, o diagnóstico. As queixas mais comuns são vermelhidão ocular, sensação de corpo estranho e baixa acuidade visual.

 

6.11 Tuberculose Cutânea

A tuberculose cutânea ocorre de forma hematogênica na maioria das vezes, ou por continuidade de algum foco pleural. A classificação das formas clínicas é controversa, apresentando-se na maioria das vezes como lesões ulceradas, orificiais (próximas à mucosa), liquenoides ou como paniculite (eritema indurado de Basin). O paciente raramente apresenta sintomas sistêmicos como perda ponderal e febre. As lesões são paucibacilares ou, na maioria das vezes, sem evidência de BAAR. A presença de lesões granulomatosas, acompanhada de reação de Mantoux forte reatora, sugere a etiologia tuberculosa. Vale lembrar que outras micobactérias não-M. tuberculosis também podem determinar quadros semelhantes, ressaltando a importância do envio do material para cultura e o papel dos novos métodos de tipagem molecular. 5

7 EXAMES COMPROBATÓRIOS

7.1 Exames Laboratoriais

Os exames laboratoriais inespecíficos pouco ajudam no diagnóstico da tuberculose. O hemograma pode evidenciar anemia decorrente de doença crônica, sem alterações leucocitárias específicas. No caso de comprometimento medular por tuberculose, geralmente observa-se a queda de produção das 3 séries (pancitopenia). A depender dos órgãos acometidos, espera-se elevação discreta de parâmetros laboratoriais, por exemplo o aumento de enzimas canaliculares na tuberculose hepatoesplênica. As provas inflamatórias geralmente estão elevadas em todas as formas clínicas, como a velocidade de hemossedimentação (VHS) e a proteína C reativa (PCR).

 

7.2 Exames Específicos

O principal método diagnóstico para todas as formas clínicas da tuberculose é o microbiológico, envolvendo a pesquisa pelo método de Ziehl-Nielsen e a cultura do material em meio de Lowenstein Jensen. Qualquer material, além do escarro (linfonodo, fragmento cerebral, osso, pleura etc.) deve ser encaminhado para a pesquisa direta e cultura, sendo este último o padrão-ouro diagnóstico, pela maior sensibilidade do método, possibilidade de identificação da micobactéria e realização do perfil de sensibilidade. O tempo necessário para a cultura pode levar de 15 até 75 dias.

Métodos automatizados para hemocultura em meios de cultura específicos podem ser utilizados para melhora da sensibilidade e diminuição do tempo para positividade do exame. Pacientes imunodeprimidos que apresentam micobacteriemia possuem maior chance de positividade do exame.

O diagnóstico histológico, a partir de qualquer fragmento tecidual, é bastante útil no diagnóstico. Muitas vezes, evidencia-se a presença do BAAR ou então a reação granulomatosa, às vezes com necrose caseosa, sugestiva da reação do hospedeiro frente à micobactéria. Deve-se lembrar que outras doenças infecciosas e não- infecciosas podem determinar a formação de granulomas muito semelhantes. A realização de exame imuno-histoquímico pode auxiliar o diagnóstico.

Exames radiológicos são fundamentais para o diagnóstico de todas as formas de tuberculose. Alterações sugestivas de tuberculose pulmonar em atividade, como cavitações e árvore em florescência, podem ser evidenciados em radiografias e tomografias de tórax. Alterações sugestivas podem ser evidenciadas em exames ultrassonográficos, tomográficos e de ressonância nuclear magnética, podendo ser utilizadas em diversas formas, como a tuberculose óssea, renal, intestinal etc.

A reação de Mantoux (PPD) é utilizada para evidenciar contato com a micobactéria, não evidenciando necessariamente doença em atividade. Há um grande número de condições que determinam resultados falso-negativos e falso-positivos do teste. Deve-se aplicar o derivado proteico na face volar do antebraço esquerdo, procedendo-se à leitura do maior diâmetro da induração (não o eritema) determinada em 48 a 72 horas após a aplicação. Considera-se reator o resultado acima de 10 mm em indivíduos imunocompetentes. Em indivíduos imunodeprimidos, considera-se reator valores acima de 5 mm. Em indivíduos com baixa probabilidade pré-teste e crianças com < 15 anos de idade, valoriza-se resultados acima de 15 mm.

Figura 9: Teste tuberculíneo cutâneo.

Métodos de biologia molecular (PCR) em fragmentos de tecido ou líquidos orgânicos são utilizados na tentativa de aumentar a sensibilidade diagnóstica e diminuir o tempo de execução do exame. Problemas com o custo do exame e padronização de técnicas são relacionados ao método.

Novos métodos imunológicos, ainda não disponíveis no Brasil, como o Quantiferon e o Elispot, podem constituir importante ferramenta no diagnóstico da infecção latente por micobactéria e da doença ativa. 5

A baciloscopia direta do escarro é o método principal no diagnóstico e para o controle de tratamento da tuberculose pulmonar por permitir a descoberta das fontes de infecção, ou seja, os casos bacilíferos. Trata-se de um método simples, rápido, de baixo custo e seguro para elucidação diagnóstica da tuberculose, uma vez que permite a confirmação da presença do bacilo.

A boa amostra de escarro é a proveniente da árvore brônquica, obtida após esforço da tosse (expectoração espontânea). O exame de baciloscopia de escarro deve ser solicitado aos pacientes que apresentem:

  • Tosse por duas a três semanas (sintomático respiratório);

  • Suspeita clínica e/ou radiológica de TB pulmonar, independentemente do tempo de tosse;

  • Suspeita clínica de TB em sítios extrapulmonares (materiais biológicos diversos). 4

8 TRATAMENTO

O grande problema da TB é que, com exceção dos quinolônicos, que não são específicos para a TB, não surge uma nova droga potente para tratá-la, há mais de 30 anos, enquanto a multirresistência avança no mundo. No Brasil, o II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos anti-TB, realizado no período 2007-2008, mostrou, em relação ao primeiro Inquérito (1997), um aumento da taxa de resistência primária da isoniazida (H) de 3,5% para 6% e, para a rifampicina (R), de 0,2% para 1,5%. Estes fatos levaram o Programa Nacional de Controle da Tuberculose a acrescentar o etambutol (E) ao esquema inicial, RIP (rifampicina, isoniazida e pirazinamida), com o objetivo de eliminar o risco de falência e de recidiva nos pacientes com resistência primária isolada à H ou à R. Esse esquema não altera as taxas de falência ou recidiva de doentes que apresentem outros padrões de resistência. O esquema RHZE já é usado, praticamente, em todos os países há muitos anos com a mesma finalidade.

De acordo com esta nova medida, os medicamentos continuam os mesmos; mas, para a H e Z, as doses são menores, o que diminuirá a possibilidade de efeitos colaterais. Crianças menores de 10 anos vão continuar recebendo o esquema RHZ, sem mudança de doses, por dificuldade em se diagnosticar alterações visuais devido ao uso de E. Os moradores de rua, os privados de liberdade e as pessoas de comunidades permanecem com a utilização do tratamento diretamente observado (DOTS). Os quatro fármacos serão reunidos em um único comprimido com doses fixas (CDF) visando maior conforto do paciente, melhor adesão ao tratamento e, ainda, evitar o surgimento de resistência adquirida por tomada inadequada das drogas. As dosagens máximas dos medicamentos ocorrerão não mais com o peso acima de 45kg, mas a partir de 50kg, quando o paciente terá que ingerir apenas quatro comprimidos. As antigas apresentações e dosagens dos medicamentos permanecerão disponíveis para casos de intolerância medicamentosa. O teste anti-HIV continua recomendado para os casos que iniciam o tratamento para a TB.

Figura 10: Esquema básico para o tratamento de Tuberculose em adultos e adolescentes

Recomenda-se a tomada do medicamento duas horas após a primeira refeição, ingerindo, de uma única vez, a dose diária com o auxílio de um copo d'água. É possível, no caso de irritação gástrica, a ingestão junto com uma refeição. Este esquema tem a vantagem de usar doses menores de H e Z, diminuindo a possibilidade de efeitos colaterais ou interações medicamentosas.

Se houver persistência de baciloscopia positiva ao final do segundo mês de tratamento, ou em casos de retratamento, deve-se realizar cultura de escarro com identificação do bacilo e teste de sensibilidade. O mesmo esquema será mantido até a obtenção do resultado do teste de sensibilidade. Se o resultado mostrar multirresistência, o paciente será enviado para um centro especializado de tratamento (nível terciário) para início do esquema apropriado.

O tempo de tratamento para a TB é de seis meses. Mas, a critério médico, a segunda etapa poderá se estender por sete meses, em caso de associação de diabetes mellitus, tuberculose pulmonar avançada ou em outros órgãos. O esquema para a meningoencefalite, quando a segunda etapa se mantém por sete meses, é importante a associação de corticóide, por quatro a oito semanas, com a subseqüente redução gradual da dose. 6

8.1 ESQUEMA PARA MULTIRRESSISTENCIA

A MR ocorre, principalmente, pelo abandono do tratamento, que inclui a não adesão ao mesmo. Mais raramente, a causa é a resistência primária. O doente que inicia um tratamento para MR e seus familiares têm que saber que esta é a última oportunidade de cura e que o tratamento terá 18 meses de duração. Nos primeiros seis meses, tomará 10 comprimidos por dia e uma injeção, inicialmente, por cinco e depois três vezes na semana. O atendimento destes casos terá que ser feito em nível terciário, o que dificulta o emprego da estratégia DOT e haverá necessidade de vale-transporte para evitar o abandono por falta de dinheiro para a passagem. Na multirresistência, a supervisão é fundamental para evitar o abandono do tratamento.

Caso o paciente tenha usado anteriormente (não importa o tempo) a estreptomicina, esta deve ser substituída pela amicacina. Um artigo recente sobre a nova forma de se tratar a TB usa a ofloxacina (O) no esquema para MR e não a levofloxacina (L). Os resultados são os mesmos. A levofloxacina foi escolhida por questões econômicas. As quinolonas apresentam diversos graus de atividade contra o Mtb. As mais efetivas são a moxifloxacina e gatifloxacina e, na sequência, levofloxacina, ofloxacina e ciprofloxacina. A levofloxacina e a moxifloxacina têm sido utilizadas mesmo em situações de resistência prévia do Mtb à ofloxacina. Isto é possível porque não apresentam resistência cruzada entre si, apesar de estudos in vitro indicarem esta reação entre os diferentes membros da classe 10, 11, 12,13.6

Figura 11: Esquema de Multirresistência (EMR) adultos e adolescentes

9 AÇÃO DOS ANTI-TB

Há um número razoável de medicamentos efetivos sobre o BK. Na rotina, os mais utilizados são a rifampicina (R), a isoniazida (I), a pirazinamida (Z), o etambutol (E), a estreptomicina (S) e a etionamida (Et). De um modo geral, os medicamentos interferem com o sistema enzimático do BK ou bloqueiam a síntese protéica.

A RMP bloqueia a RNA-transferase, no momento da replicação do DNA, interferindo na construção protéica. A INH também interfere na síntese protéica, comprometendo a formação do ácido gama-aminobutírico (GABA), no ciclo de Krebs. A SM e outros aminoglicosídios alteram a formação de proteínas da parede celular.

As fluoroquinolonas, um novo grupo farmacológico que vem sendo avaliado para o tratamento da tuberculose, atuam no DNA do BK, bloqueando a DNA-girase, responsável pelo enrolamento das cadeias. A finalidade do esquema medicamentoso é atuar em diferentes estágios do metabolismo bacilar, visando potencializar o efeito destrutivo.

Os medicamentos efetivos sobre o M. Tuberculosis, padronizados no Brasil são: rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, etionamida, cicloserina, tiossemicarbazona, kanamicina, morfazinamida, ofloxacino, terizidona, clofazimine, ácido paraminosalicílico. 8

No entanto, a seguir, falaremos sobre os mais utilizados na rotina clínica.

9.1 RIFAMPICINA

A rifampicina é indicada para o tratamento de todas as formas ativas da doença, sempre em associação com outros tuberculostáticos.

9.1.1 Farmacologia Clínica

A rifampicina é um antibiótico semi-sintético, derivado da rifamicina, com atividade bactericida e de amplo espectro. Inibe o crescimento da maioria das bactérias gram-positivas e de numerosos microorganismos gram-negativos, como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus e Klebsiella. É altamente ativa contra Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae. É ativa in vitro contra o Mycobacterium tuberculosis em concentrações de 0,005 a 0,2 μg/ml em meios semi-sintéticos. É também ativa contra cepas isoniazida-resistentes, e contra algumas micobactérias atípicas. Não há resistência cruzada com outras drogas antimicobacterianas. É altamente ativa contra o M. leprae.

A rifampicina bloqueia a transcrição, inibindo a síntese de RNA. Inibe especificamente a RNA-polimerase-DNA-dependente (DDRP) da bactéria sensível, cessando a síntese de proteínas da célula bacteriana.

Rifampicina é usada para eliminar o meningococo da nasofaringe de portadores assintomáticos de Neisseria meningitidis. Também é usada como quimioprofilaxia em contatos íntimos de indivíduos com doença meningocócica invasiva, quando o risco de infecção for alto.

É eficaz em 72 a 90% destas situações, não devendo ser usada indiscriminadamente. Ceftriaxona e ciprofloxacino, em doses únicas IM e oral, respectivamente, são alternativas nestes casos, com relatos de maior eficácia, mas não são recomendados em pessoas menores de 18 anos.

9.1.2 Precauções

  • Pacientes em uso de anticoagulantes devem ajustar as doses e controlar o tempo de protrombina com maior freqüência.

  • Os anticoncepcionais orais devem ser substituídos por outros métodos, durante o uso de rifampicina.

  • Os pacientes devem ser advertidos da coloração vermelho-amarronzada ou vermelho-alaranjada dos líquidos orgânicos, como a urina, suor, lágrimas e até das lentes de contato.

  • Reações imunológicas graves, resultando em insuficiência renal, hemólise e trombocitopenia podem ocorrer em pacientes que retomam o tratamento após um período longo de abandono. Nestes casos raros, o medicamento deve ser imediata e definitivamente suspenso.

  • Monitoramento da função hepática, com determinação das transaminases séricas, é recomendável durante o tratamento com este medicamento, especialmente nos pacientes com doença hepática crônica pré-existente, pacientes idosos, ou dependentes de álcool .

  • Os pacientes devem ser alertados para evitar o uso de bebidas alcoólicas, por risco de hepatite e para comunicar ao seu médico a ocorrência de fraqueza, fadiga, perda de apetite, náuseas ou vômitos, escurecimento da urina.

9.1.3 Interações Medicamentosas

  • A rifampicina acelera a biotransformação, diminuindo a concentração sérica, reduzindo a eficácia e requerendo ajuste na dosagem de diversas drogas metabolizadas no fígado, como: anticoagulantes orais, anticoncepcionais orais, antifúngicos azóis (cetoconazol, fluconazol e outros) azatioprina, barbitúricos (fenitoína, fenobarbital), betabloqueadores (exceto nadalol), bloqueadores do canal de cálcio, carbamazina, cimetidina, cloranfenicol, corticosteróides, dacarbazina, diazepam,digoxina, disopiramida, doxiciclina, fenitoína, haloperidol, nortriptilina, quinidina, sulfoniluréias, tiroxina, trimetoprima, zidovudina.

9.1.4 Outras interações:

  • 3-acetaminofeno (paracetamol): aumento dos efeitos tóxicos hepáticos do paracetamol;

  • 3-álcool: aumento dos efeitos hepatotóxicos;

  • 2-ciclosporina,tacrolimus: redução das concentrações destas drogas, com possibilidade de falha terapêutica;

  • 3-etionamida: pode ter seus efeitos adversos aumentados pela rifampicina;

  • 3-isoniazida: aumento do potencial hepatotóxico da isoniazida em pacientes com baixa acetilação e doença hepática pré-existente;

  • 2-inibidores da protease: aumento do clearance e redução da eficácia dos inibidores de protease.

9.1.5 Farmacocinética:

Rifampicina é bem absorvida após administração oral, com melhor absorção em jejum, e distribuída pelos fluidos e tecidos do corpo, inclusive ossos, com biodisponibilidade próxima de 100%. Atravessa a barreira hematoencefálica e atinge boas concentrações em muitos órgãos e fluidos, incluindo o líquido cefalorraquidiano, exsudato de cavernas e líquido pleural.

Meia-vida de 2,5 a 5 horas, mantendo concentrações terapeuticamente ativas no sangue por 12 a 16 horas, sendo maior em pacientes com obstrução biliar ou doença hepática. Cerca de 30% da dose oral é excretada na urina, mas a principal via de excreção é a bile. Parte desta excreção é reabsorvida pelo trato gastrointestinal. A droga pode conferir aos fluidos corporais cor de vermelho-amarronzada ou vermelho-alaranjada.

Atravessa a barreira placentária, sendo secretada pelo leite materno. Não sofre acúmulo em pacientes com insuficiência renal. 7

9.2 ISONIAZIDA

A isoniazida é utilizada para tratamento de todos os tipos de tuberculose, sendo empregada simultaneamente com outros fármacos. É sempre incluída em todos os esquemas terapêuticos, a não ser que haja contra-indicação ou resistência ao medicamento.

Devido à resistência, a droga deve ser sempre associada a outros tuberculostáticos. A isoniazida é também indicada, isoladamente, em situações bem determinadas com base no resultado do PDD.

  • O uso da isoniazida é recomendado nos indivíduos com menos de 15 anos, não vacinados com BCG, contato de TB pulmonar bacilífera, sem sinais da doença ativa e forte reatores à prova tuberculínica (> 10 mm).

  • A isoniazida é indicada também para aquelas crianças vacinadas com BCG nos últimos três anos e com resposta à prova tuberculínica igual ou superior a 15 mm.

  • Recomenda-se o uso da isoniazida em recém-nascidos contatos de adulto com doença ativa. Deve ser administrada durante 3 meses, após o que se faz a prova tuberculínica. Se o resultado for positivo (> 10 mm), a quimioprofilaxia deve ser mantida por mais 3 meses. Se negativo, interrompe-se o uso da droga e aplica-se a vacina BCG.

  • Em populações indígenas, recomenda- se que todo contato de tuberculose bacilífero, forte reator à prova tuberculínica (> 10 mm), independentemente da idade e do estado vacinal, após avaliação clínica e afastada a possibilidade de tuberculose doença através de baciloscopia e exame radiológico, deve receber terapia preventiva.

  • São também orientados para submeter-se a quimioprofilaxia, em unidades de saúde que tenham condições de realizar um acompanhamento adequado, os reatores fortes à prova tuberculínica, sem tuberculose ativa, mas em situações clínicas associadas a alto risco de desenvolvê-la, como: diabetes melito insulinodependente, silicose, nefropatias graves, neoplasias malignas de cabeça e pescoço, sarcoidose, linfomas, uso prolongado de corticosteróides em doses imunossupressoras, quimioterapia antineoplásica, tratamento com medicamentos imunodepressores e portadores de imagem radiológica compatível com tuberculose inativa sem história de quimioterapia prévia.

O tratamento da tuberculose latente com isoniazida está indicado em pacientes HIV positivos sem sinais ou sintomas sugestivos de tuberculose, nas seguintes situações:

A. Com radiografia de tórax normal, e:

1) reação ao PPD maior ou igual a 5 mm;

2) contatos intradomiciliares ou institucionais de tuberculose bacilífera;

3) PPD não reator ou com enduração entre 0 e 4 mm, com registro documental de ter sido reator ao PPD e não submetido a tratamento ou a quimioprofilaxia na ocasião.

B. Com radiografia de tórax anormal: presença de cicatriz radiológica de TB sem tratamento anterior (afastada possibilidade de tuberculose ativa por meio de exames de escarro e radiografias anteriores) independente do resultado do PPD.

Considerava-se o uso da isoniazida, nessas situações, como profilaxia, admitindo-se hoje como uma infecção latente e o emprego da isoniazida como tratamento, com o objetivo de se prevenir o desenvolvimento da tuberculose clínica.Esta nova nomenclatura, entretanto, não é consensual.

9.2.1 Farmacologia Clínica

Isoniazida, ou INH, é a hidrazida do ácido isonicotínico, com estrutura similar à piridoxina. É bacteriostática para o bacilo “em repouso”, e bactericida para os microorganismos em divisão. É capaz de penetrar nas células fagocitárias e, por isso, é ativa contra formas intra e extracelulares. É menos efetiva contra as espécies atípicas.

Isoniazida inibe a síntese do ácido micólico, componente essencial da parede celular das micobactérias. Outros mecanismos de ação têm sido aventados, como a quelação de íons metálicos necessários ao metabolismo da micobactéria e interferência no metabolismo da glicose e na respiração celular destes microorganismos.

9.2.2 Precauções

  • Monitoramento da função hepática, com determinação das transaminases séricas, é recomendável durante o tratamento com isoniazida, especialmente nos pacientes com doença hepática crônica pré-existente.

  • Estados de desnutrição, alcoolismo e diabetes podem predispor à neuropatia periférica, com risco aumentado pelo uso de isoniazida. Nestes pacientes o uso de piridoxina é recomendável. Quando o nível de saúde geral de uma comunidade é baixo, esta medida deve ser geral.

  • Pacientes epilépticos devem ser cuidadosamente controlados, pelo risco de ataques convulsivos provocados pela isoniazida.

  • Ao primeiro sinal de reação de hipersensibilidade, a isoniazida deve ser suspensa e reinstituída em doses graduais após melhora dos sintomas.

  • Os pacientes devem ser alertados para comunicar ao serviço de saúde a ocorrência de fraqueza, fadiga, perda de apetite, náuseas ou vômitos, escurecimento da urina, dormência nas mãos e pés.

9.2.3 Interações Medicamentosas

  • 3–acetaminofeno: a isoniazida pode aumentar as concentrações séricas do acetaminofeno, com risco para toxicidade hepática.

  • 3–ácido valpróico: aumento possível das concentrações séricas do ácido valpróico.

  • 3–carbamazepina: aumento das concentrações séricas da carbamazepina, com risco de intoxicação.

  • 3-ciclosserina e etionamida: a associação destas duas drogas com isoniazida pode aumentar os seus efeitos adversos sobre o sistema nervoso.

  • 3–corticosteróides: reduzem as concentrações séricas da isoniazida.

  • 3–diazepam e triazolam: aumento das concentrações destas drogas.

  • 2–dissulfiram: alterações mentais e dificuldades de coordenação.

  • 3–etanol: alta incidência de hepatite induzida pela isoniazida em alcoólatras.

  • 3–fenitoína: aumento das concentrações séricas da fenitoína, com riscos de intoxicação.

  • 3–hidróxido de alumínio: pode reduzir a absorção da isoniazida.

  • 3-rifampicina: aumento do risco de toxicidade hepática pela isoniazida, em alguns pacientes.

  • 3–teofilina: aumento das concentrações da teofilina, com risco de intoxicação.

  • 3–warfarina: risco de aumento da resposta hipoprotrombinêmica.

9.2.4 Farmacocinética:

Rapidamente absorvida após administração oral, atingindo rapidamente todos os fluidos e células. Pico plasmático em 1 ou 2 horas. As concentrações no sistema nervoso e no líquido cefalorraquidiano variam de 20 a 100% em relação às do plasma. Excretada primariamente na urina, inalterada ou como derivado acetil ou como ácido isonicotínico. Meia-vida varia de 45 a 110 minutos nos indivíduos com acetilação lenta e 2 a 4,5 horas em outros.

Não há necessidade de ajuste da dose na disfunção renal, mas 1/3 ou a metade da dose normal é recomendada na insuficiência hepática grave. A isoniazida atravessa facilmente a barreira placentária, atingindo concentrações no líquido amniótico e no feto e é excretada no leite materno.7

9.3 PIRAZINAMIDA

Pirazinamida está Incorporada a todos os esquemas de tratamento da tuberculose, em associação com outros tuberculostáticos, na primeira fase do tratamento (dois primeiros meses de tratamento nos esquemas I, IR e II do Ministério da Saúde, e 3 primeiros meses do esquema III). A droga não é utilizada isoladamente, pelo rápido desenvolvimento de resistência bacteriana.

9.3.1 Farmacologia Clínica

Pirazinamida (PZA) é um análogo heterocíclico da nicotinamida, inativa em pH neutro e ativo contra Mycobacterium tuberculosis em pH 5,5. PZA é fracamente bactericida, mas tem potente atividade esterilizante contra o M. tuberculosis no meio ácido intracelular dos lisossomos e fagossomos dos fagócitos e macrófagos, onde os bacilos “adormecidos” residem e devem ser mortos para se evitar recidivas. PZA ocupa, portanto, uma posição de destaque nos esquemas quimioterápicos. Resistência à PZA, entretanto, desenvolve-se rapidamente, mas não há resistência cruzada com isoniazida ou estreptomicina. Deve ser usada sempre em associação com outras drogas. As micobactérias atípicas são resistentes à PZA, exceto o complexo M. avium-intracellular.

A atividade antimicobacteriana da pirazinamida parece ser parcialmente dependente da conversão em ácido pirazinóico por cepas susceptíveis do M. tuberculosis. Este ácido reduz o pH do ambiente abaixo do necessário para crescimento da micobactéria.

9.3.2 Precauções

  • Transaminases e ácido úrico devem ser determinados antes e a cada 2 ou 4 semanas, durante o tratamento.

  • Pirazinamida deve ser usada com cuidado em pacientes com diabetes mellitus tipo II, insuficiência renal ou história de gota.

  • Os pacientes devem ser alertados para não suspender o medicamento sem avisar o serviço de saúde. A continuidade do tratamento é indispensável para a cura da doença.

  • Também devem ser informados para comunicar o aparecimento de sintomas como mal-estar, urina escura, náuseas, vômitos e dor abdominal.

  • Em caso de intolerância com náuseas, vômitos, epigastralgia ou dor abdominal, deve-se alterar o horário da administração da medicação, que deverá ser junto a uma refeição, e avaliar enzimas hepáticas.

  • Hepatotoxicidade é indicação de suspensão temporária do esquema terapêutico até resolução do quadro.

  • Rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal é indicação de suspensão do uso da pirazinamida.

  • Artralgia ou artrite devem ser tratadas com ácido acetilsalicílico.

9.3.3 Interações Medicamentosas

  • 3–ciclosporina: a pirazinamida reduz as concentrações séricas da ciclosporina.

  • 3–tacrolimus: a pirazinamida reduz as concentrações séricas do tacrolimus.

9.3.4 Farmacocinética:

Pirazinamida é bem absorvido pelo intestino e amplamente distribuído pelo corpo, penetrando no líquido cefalorraquiano, pelo menos nos pacientes com meningite tuberculosa. Uma dose oral de 1 g produz pico plasmático de 45 μg/ml em 2 horas e 10 μg/ml em 15 horas. Meia-vida de 9 a 10 horas.

Metabolizada principalmente no fígado, é excretada rapidamente, principalmente pela urina, parcialmente inalterada e parcialmente como metabólitos. É distribuída no leite materno. 7

9.4 ETAMBUTOL

Etambutol é um agente antituberculose, usado sempre em associação com outros tuberculostáticos. Etambutol é indicado nos casos de retratamento em recidivantes e retorno após abandono de tratamento anterior (esquema IR do Ministério da Saúde, associado à rifampicina, isoniazida e pirazinamida) e nos casos de falência de tratamento com outros esquemas (esquema III do Ministério da Saúde, associado a estreptomicina, etionamida e pirazinamida).

9.4.1 Farmacologia Clínica

Etambutol é um derivado etanodiamino, sintético, ativo contra M. tuberculosis, M. bovis e algumas cepas de M. kansasii, M. avium, M. fortuitum e M. intracellulare.

Tem ação bacteriostática. O exato mecanismo não está totalmente conhecido, mas parece inibir a síntese de um ou mais metabólitos, com dano ao metabolismo celular, parada da multiplicação e morte celular. É ativo apenas quando a célula estiver em divisão.

9.4.2 Precauções

  • Testes de acuidade visual devem ser realizados antes e periodicamente durante o uso de etambutol. Todos os pacientes em uso de etambutol devem ser questionados periodicamente sobre distúrbios da visão, como visão borrada, dificuldade de distinguir o verde do vermelho e avisados da importância de comunicar qualquer distúrbio ocular ao médico. Se forem notadas alterações importantes no exame, o etambutol deve ser imediatamente suspenso.

  • Crianças pequenas ou qualquer paciente sem condições de compreender estas recomendações não devem receber etambutol.

  • Testes de função renal devem ser realizados antes e durante o tratamento, se houver alguma suspeita de dano renal. Testes de função hepática e testes hematopoiéticos devem ser realizados quando o uso for prolongado.

9.4.3 Interações Medicamentosas

  • 3–Antiácidos: retardam e reduzem a absorção do etambutol.

9.4.4 Farmacocinética:

Absorção de 75 a 80% por via oral, não afetada substancialmente por alimentos. Pico de concentração plasmática em 2 a 4 horas. Meia-vida de 3 a 4 horas. Excretado na urina sob a forma inativa e como metabólitos hepáticos. Cerca de 20% da droga são excretados nas fezes, de forma não alterada. 7

9.5 Observações:

Tanto R, quanto H e Z são hepatotóxicas. No entanto, R é a que menos causa dano hepatocelular (embora possa causar icterícia colestática), e Z é a mais hepatotóxica delas. Em função da eficácia de H e, sobretudo, de R, pode ser sempre tentado seu uso, mesmo quando da pré-existência de

dano hepático. A hepatotoxidade é causada pela dupla R+H. A R raramente provoca alteração hepática sozinha. Assim, teoricamente, a alternativa pode ser também o esquema 2RSE/7RE ou 6RE+levofloxacina, embora não existam evidencias cientificas para nenhum desses dois esquemas. E causa dano hepático raramente.

10 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Apesar de cerca de 8 milhões de pessoas adoecerem e 3 milhões morrerem de tuberculose anualmente, há pouco interesse na indústria farmacêutica no desenvolvimento de novos fármacos para essa doença. Atualmente, as fluoroquinolonas (ofl oxacin, moxifl oxacin, gatifl oxacin e levofl oxacin) podem ser consideradas o único grupo medicamentoso potencialmente “novo” que vem sendo submetido a ensaios terapêuticos na tuberculose. Ensaios clínicos estão sendo conduzidos para avaliar o seu valor. Aparentemente, as quinolonas de última geração – gatifloxacina e moxifl oxacina – são mais efetivas que as antigas e parecem ser boas opções. Outros fármacos recém desenvolvidos vêm sendo testados, visando aumentar o número de opções terapêuticas para a tuberculose.

Dentre eles, podem-se citar quatro que vem despertando a atenção e podem vir a ser incluídos no arsenal terapêutico:

1) o Linezolid, um antibiótico do grupo da oxazolidinone, que é efetivo in vitro e in vivo sobre o BK; 2) o PA-824, um composto nitroimidazopirânico relacionado ao metranidazol;

3) o R207910, um diarilquinolina;

4) o LL-3858, um derivado pirrólico. Todos são ativos sobre bacilos tanto com baixa ou com alta velocidade de replicação. 8

Rifamicinas de ação prolongada (rifabutina e rifapentina) vêm sendo avaliadas e pode ser que venham a trazer vantagens para o tratamento. Os ensaios terapêuticos não demonstram que a rifapentina seja mais efetiva que a rifampicina, mas, dado a sua vida média ser cinco vezes maior, é possível usá-la em doses semanais.

A tuberculose é uma doença grave, porém curável. Se o esquema medicamentoso for adequado, se as doses corretas forem tomadas regularmente pelo tempo suficiente, praticamente 100% dos doentes poderão ser curados.

No Brasil, os esquemas terapêuticos são padronizados e adequados às diferentes situações clínicas. O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) é responsável pelas normas de prevenção, diagnóstico e tratamento e pela distribuição dos medicamentos, que são fornecidos, gratuitamente, a todos os doentes registrados e acompanhados nas Unidades de Saúde (US). As ações padronizadas pelo PNCT, em todo o país, são executadas pelos estados e municípios.

11 CONCLUSÃO

Nas bases de dados e sitos pesquisados observa-se um acervo incontável acerca do tema estudado, porém as novas metodologias de administração farmacológica precisam ser atualizadas, tendo em vista ser esta algo relativamente recente. Faz-se então necessária uma análise mais minuciosa nas literaturas evitando assim o repasse de informações desatualizadas. Apesar de tratarmos de uma patologia milenar as pesquisas farmacológicas ainda são tímidas ou, como se vê nesse estudo, inovadoras, porém sem interesse por parte das autoridades no que tange à experimentos e busca de implementação das novas propostas terapêuticas.

12 REFERÊNCIAS

1. Souza Sabrina da Silva de, Silva Denise Maria Guerreiro Vieira da. Passando pela experiência do tratamento para tuberculose. Texto contexto - enferm.  [periódico na Internet]. 2010  Dez [citado  2014  Maio  30] ;  19( 4 ): 636-643. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-07072010000400005&lng=pt.  http://dx.doi.org/10.1590/S0104-07072010000400005. - acesso em 31/05/2014, as 01:15hs;

2. Pfyffer, G.E.; Brown-Elliott, B.A.; Wallace JR, R.J. Mycobacterium: General characteristics, isolation, and staining procedures. In: Murray, P. R., Baron, E.J., Pfaller, M.A. et al. (Eds.). Microbiology. 8a ed. Washington: ASM Press, 2003. p.532-59, acesso em 31/05/2014, as 02:22hs;

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4.http://www.saude.pr.gov.br/modules/conteudo/conteudo.php?conteudo=939, acesso em 12/06/2014, as 14:14hs;

5.http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1526/tuberculose.htm, acesso em 12/06/2014, às 16:14hs;

6.http://revista.hupe.uerj.br/detalhe_artigo.asp?id=162, acesso em 13/06/2014, as 10:14hs;

7.http://www2.far.fiocruz.br/farmanguinhos/images/stories/Memento-Farmanguinhos.pdf, acesso em 13/06/2014, as 15:26hs;

8.http://www.sopterj.com.br/tuberculose/curso/6.pdf, acesso em 13/06/2014, as 17:11hs

ANEXO I – ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 1: Casos confirmados segundo Ano Diagnóstico. Fonte: Ministério da Saúde – SINAN Net .................................................................................... 09

Tabela 2: Casos confirmados segundo Ano Diagnóstico. Fonte: Ministério da Saúde – SINAN Net .................................................................................... 09

ANEXO II – ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1: Radiografia de paciente com tuberculose primária ...........................11

Figura 2: Radiografia de paciente com tuberculose pós-primária.....................12

Figura 3: tuberculose miliar: radiografia de tórax ..............................................13

Figura 4: tuberculose miliar: tomografia computadorizada de tórax .................13

Figura 5: Radiografia de tórax: tuberculose pleural ..........................................13

Figura 6: Tomografia de tórax: tuberculose pleural ..........................................14

Figura 7: tuberculose ganglionar ......................................................................14

Figura 8: Ressonância nuclear magnética: tuberculose óssea ........................15

Figura 9: Teste tuberculíneo cutâneo ...............................................................19

Figura 10: Esquema básico para o tratamento de Tuberculose em adultos e adolescentes .....................................................................................................21

Figura 11: Esquema de Multirresistência (EMR) adultos e adolescentes ........22

ANEXO III – RELAÇÃO DE DISCENTES

NOME

ASSINATURA

Allana Brenda Simões Pinheiro

Antonio Michel Silva de Oliveira

Ariele Macário de Moraes

Átila Araújo Sena

Bianca França dos Santos

Bianca Sabrina da Silva Santos

Carine Nascimento Rodrigues

Cleidiane Davi dos Santos

Heberton Carvalho Penalva

Itana Silva de Oliveira

Jamille Bastos Araújo

Jamile Souza dos Santos

Juliana Alves Regis

Lindinalva de Jesus Ferreira

Marcelo Gomes da Silva

Mariane dos Santos Pereira

Michely Rocha Marcelino

Max Cerqueira Braz

Rafaela Maria de Faria Santos

Samile da Silva Oliveira

Sheise Lima Cunha Pinto

Tamires de Almeida Araújo Brandão

Victória Gabriela Tavares de S. Santos

Yasmin Pereira Quintela

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