Baixe Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico e outras Notas de estudo em PDF para Farmácia, somente na Docsity! Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que se estendem a partir do SNC Sistema Nervoso Periférico Aferente ou sensorial Eferente ou Motor Somático (voluntário) Vida de relação Autônomo (involuntário) Vida vegetativa Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular e músculo cardíaco Sistema nervoso autônomo Síntese e Armazenamento: Precursor: Colina Síntese: AcCoa + Colina = Acetilcolina (pela ação da colina acetil-transferase Captação vesicular – inibida por vesamicol Inativação: Metabolização enzimática (acetilcolinesterase – colina + acetato) Recaptação: não existe Acetilcolinesterase (sinapse) e butirilcolinesterase (plasma) – metabolizam acetilcolina Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Neurotransmissão colinérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos Transmissão Química Colinérgica Olhos: ajuste da visão pa- ra perto e cont aii ão da pupila O Saliva: abundante e fluida Brônquios: constrição Secreção Coração: Frequência | Pressão arte- Estômago-intestino: Secreção 7 * Peristaltismo 7 Tônus do esfincter | Bexiga: Tônus do esfincter | Tônus da parede 1 muscular A. Consequências de uma ativação do simpático SNC: Estimulação 7º Atenção, alerta 7 Olhos: Dilatação pupilar Força? Pressão sanguínea 7 Bexiga: Tônus do esfincter Tônus da parede muscular! Músculo esquelético: Perfusão sangúinea 7 Hidrólise de glicogênio 1 Receptores Muscarínicos (acoplados à proteína G) e Nicotínicos (canal iônico) Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Precursor: Tirosina Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de dopamina Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase Transportador leva dopamina para vesícula onde é transformada em noradrenalina pela ação da dopamina β-hidroxilase Captação vesicular: inibida pela reserpina Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de exocitose) Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação de NE Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos Inativação: - Captação pré e pós sináptica - Difusão - Metabolização pela COMT (catecol-o-metil- transferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da neuróglia) Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam recaptação pré-sináptica Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos Transmissão Química Noradrenérgica Consequências de uma ativação do simpático Olhos: Dilatação pupilar el eme Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas α1 α2 β1 β2 β3 Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Vasos Contração (pele, pulmão, rim e vísceras) Contração (pele, pulmão, rim e vísceras) - Vasodilatação (músculo esquelético) - Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação - Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina - Coração - - Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo (efeito menos expressivo que em β1) Fígado Glicogenólise Gliconeogênese - - Glicogenólise Gliconeogênese - Terminação nervosa pré- sináptica - ↓ Liberação de noradrenalina ↑ Liberação de noradrenalina Células justaglomerula res (rim) - ↑ Secreção de renina - - Olho Midríase (contração do músculo radial da íris) ↑ Secreção lacrimal ↑ Secreção lacrimal Relaxamento do músculo ciliar da íris (relaxamento para ajuste de visão de longe) ↑ Secreçãodo humor aquoso - Bexiga Contração do músculo do esfíncter da bexiga - - Relaxamento da parede da bexiga - Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações α1 α2 β1 β2 β3 Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Adipócito - Inibição da lipólise - - Lipólise Trato gastrointestinal Contração dos esfínteres Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ Motilidade ↓  Secreção Relaxamento das paredes do trato gastrointestin al ↓ motilidade Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade - Aparelho reprodutor masculino Ejaculação Pele e anexos Contração do músculo pilomotor Aumento da secreção de glândulas sudoríparas apócrinas - - - Efeitos sobre Órgãos e Sistemas Olho – contração do músculo liso do esfíncter da íris (miose) e do músculo ciliar (acomodação) – facilita drenagem do humor aquoso Sistema Cardiovascular •  Efeitos ino-, dromo- e cronotrópicos negativos • Ex – em baixas doses Acetilcolina causa vaodilatação e taquicardia reflexaç em altas doses, bradicardia e diminuição na condução •  Diminuição da resistência vascular periférica (vasodilatação) – via NO • Acetilcolina tem efeitos depressórios sobre o coração via receptores M2 e tbem diminuição da liberação de NE na terminação simpática Sistema Respiratório Broncoconstrição e aumento da produção de muco Trato Gastrointestinal Aumento de secreções e motilidade do trato gastrointestinal (contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres) Trato Genitourinário Contração do detrusor e relaxamento do trígono e esfínter - contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres Ação Muscarínica Efeitos sobre Órgãos e Sistemas SNC – predominância de receptores muscarínicos (cérebro) e de nicotínicos (medula) Nicotina (altas concentrações - tóxicas) – tremor, êmese, estimulação do centro respiratório, distúrbios da audição e visão, confusão mental, fraqueza – convulsões e coma Gânglios – ação da nicotina – ação é mesma tanto em gânglios simpáticos como em parassimpáticos – descarga simultânea de ambos os sistemas No sistema cardiovascular – efeitos da nicotina são preponderantemente simpaticomiméticos – aumento da descarga de epinefrina na medula adrenal No trato gastrointestinal – efeitos parassimpaticomiméticos predominam Doses muito altas – bloqueio da transmissão Sinapse neuromuscular ou placa motora – Fasciculações a uma contração forte de todo o músculo, seguida de bloqueio despolarizante e paralisia flácida Ação Nicotínica Ação Indireta – inibidores da acetilcolinesterase 1)  Álcoois Quaternários – edrofônio 2)  Ésteres de Ácido Carbâmcio – neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, ambemônio e demecário 3)  Derivados do Ácido Fosfórico (organofosforados) – ecotiofato, paration, malation -  Neostigmina -  Fisostigmina -  Edrofônio -  Carbaril (inseticida) -  Ecotiofato -  Paration (inseticida) -  Malation (inseticida) Neostigmina Fisostigmina Edrofônio Carbaril Efeitos sobre órgãos e sistemas dos inibidores da acetilcolinesterase Efeitos são mais proeminentes sobre o sistema cardiovascular, trato gastrointestinal, olho e junção neuromuscular Sistema Cardiovascular – predominam os efeitos parassimpáticos Vasos – efeitos menos pronunciados do que os agonistas de ação direta Efeitos finais – leve bradicardia, redução do débito cardíaco e nenhuma ou pouco abaixamento da pressão arterial Sinapse Neuromuscular – em doses terapêuticas causa aumento da força de contração – miastenia grave Altas concentrações – fibrilação e bloqueio despolarizante Alguns inibidores de acetilcolinesterase como neostigmina – tbem tem acao estimulante nicotinica direta. Aplicação Clínica dos Colinomiméticos •  Glaucoma (aumento da pressão intraocular) Agonistas muscarínicos (metacolina, carbacol, pilocarpina) e inibidores da acetilcolinesterase (fisostigmina, ecotiofato, isofluorato) Reduzem a pressão intraocular por facilitar a vazão do humor aquoso e também por diminuir sua secreção. Para o tratamento do glaucoma crônico, esses fármacos foram substituídos por bloqueadores beta de ação tópica e por derivados de PGs. •  Íleo Paralítico e Retensão Urinária pós-cirúrgicos – desordens clínicas que envolvam depressão da ativiade do músculo liso sem obstrução. •  Bexiga Neurogênica (retensão urinária pós-operatória, pós-parto ou secundária à lesão da medula) •  Boca Seca (xerostomia) – pilocarpina (aumenta a secreção salivar) e cevimelina (boca seca associada à Sindrome de Sjogren) Para as desordens do TGI e do TGU, betanecol e o de ação direta mais utilizado e neostigmina é o anticonlinesterásico mais usado. Aplicação Clínica dos Colinomiméticos •  Miastenia Gravis Sintomas – ptose, diplopia, dificuldade de falar e engolir, fraqueza muscular. Afeta todos os músculos – aqueles necessários para a respiração inclusive. Inibidores da acetilcolinesterase são utilizados (imunosupressores e timectomia) •  Edrofônio (teste diagnóstico para Miastenia gravis). Se há Miastenia, há aumento da força muscular que se estende até 5 minutos. •  Piridostigmina •  Neostigmina •  Ambemônio •  Reversão do bloqueio neuromuscular em cirurgias •  Intoxicação com atropina (pode ser letal em crianças) •  Doença de Alzheimer – tratamento da disfunção cognitiva – tacrina (tetrahidroaminoacridina) (certa hepatoxicidade), donezepil (piperidina), galantamina (fenantreno), rivastigmina (carbamato). Efeitos tóxicos Toxicidade dos inibidores de acetilcolinesterase (maior fonte de intoxicação – inseticidas – carbamatos e organofosforados) 1)  Aparecimento dos sintomas de intoxicação muscarínica (náusea, vômito, salivação, sudorese, broncoconstrição, diarréia) 2)  Aparecimento dos efeitos centrais e bloqueio neuromuscular Tratamento 1)  Manutenção dos sinais vitais (respiração) 2)  Remoção das roupas e limpeza da pele (eliminar fonte de contaminação) 3)  Administração de atropina e pralidoxima 4)  Benzopdiazepínico (diazepan) para controle das convulsões Contra-Indicação dos agonistas de ação direta ( e porque nao dos inib da acetilcolinesterase) •  Asma •  Úlcera Péptica (aumento da secreção de HCl) Antagonistas Muscarínicos – alcalóides naturais e derivados de origem sintética e semi-sintética Alcalóides naturais – atropina e escopolamina Atropina – Atropa belladonna e Datura stramonium (figueira-do-inferno) Escopolamina – Hyoscyamus niger – efeito central é maior Alcalóides amínicos terciários – ésteres do ácido trópico Mecanismo de Ação – Antagonista superável de recepotores muscarínicos Atropina é bastante seletiva para receptores muscarínicos com pouco ou quase nenhuma atuação nos nicotínicos, entretanto não distingue entre os subtipos M1, M2 e M3. Farmacocinética – atropina e escopolamina são bem absorvidas pelo trato gastrointestinal. Em veículo adequado, escopolamina é absorvida inclusive pela pele. São amplamente distribuídas inclusive para o SNC. Derivados quaternários (metilatropina, ipratrópio e tiotropina) em doses baixas não tem efeitos centrais. Atropina – sem o oxigênio em 1 Escopolamina – oxigênio em 1 Ácido Trópico Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética Aminas Terciárias Diciclomina (Doença Péptica - passado, Hipermotilidade) Pirenzepina (Doença Péptica – passado – substituída pelos antagonistas H e inibidores de bomba) Tropicamida (Midriático, Cicloplégico) Antagonistas Muscarínicos Antagonistas M1 Antagonistas M2 Antagonistas M3 Pirenzepina (úlcera no passado) Telenzepina Diciclomina (antiespasmódico) Trihexifenidil (Parkinson) metoctramina Darifenacin Solifenacin Oxibutinina Tolterodina M1 M2 M3 Atropina 1 1 1 Pirenzepina 25 300 500 Darifenacin 70 55 8 Constante de Dissociação Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas •  SNC Atropina Doses terapêuticas – efeitos centrais mínimos Escopolamina Doses terapêuticas – efeitos centrais mais marcantes. Pode causar amnésia (indivíduos mais sensíveis), sedação •  Olho Midríase e ciclopegia (perda da capacidade de acomodação – não consegue focar de perto) Redução da secreção lacrimal Úteis em oftalmologia – exame de fundo de olho Contra-Indicada em pessoas com glaucoma Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas •  Sistema Cardiovascular Taquicardia Inervação colinérgia é ausente nos vasos – hipótese de inervação de vasos dos músculos esqueléticos (fibras neuronais simpáticas colinérgicas?) não é bem documentada em humanos. Importante ação sobre o endotélio – liberação de NO Em doses tóxicas antimuscarínicos causam vasodilatação cutânea – rubor facial – mecanismo compensatório do aumento de temperatura causada pela inibição da sudorese – glândulas sudoríparas termoreguladoras – invervadas por fibras simpáticas colinérgicas) Efeito final – pode haver taquicardia, com pouco efeito sobre a pressão arterial Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Indicações Terapêuticas 1)  Doença de Parkinson (em associação com levodopa) ou para alívio do parkinsonismo em pacientes fazendo uso de antipsicóticos 2)  Cinetose (escopolamina) 3)  Oftalmologia (exame de fundo de olho) ou agonistas adrenérgicos 4)  Úlcera Péptica – pirenzepina, telezenpina – desuso – retardam o tempo de esvaziamento gástrico, aumentando tempo de exposição do ácido. Substituídos pelos inibidores de bomba e antagonistas H2 5)  Diarréia dos Viajantes (em geral em combinação com opióide) 6)  DPOC e asma (menos frequente) – ipratrópio e tiotropina 7)  Em casos de intoxicação com organofosforados ou cogumelos 8)  Incontinência urinária e alívio dos espamos da bexiga após cirurgia urológica – oxibutinina, darfenacim, solifenacim, tolterodine. Efeitos Adversos 1)  Midríase e ciclopegia, boca seca 2)  Atropina (doses altas) – bloqueio da função parassimpática – alucinações, boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e vermelha, agitação, aumento de temperatura corporal, delírio. Seco como um osso Cego como um morcego Vermelho como uma beterraba Louco como um chapeleiro (hatter) Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Contra-Indicações •  Glaucoma •  Hipertrofia Prostática – retenção urinária Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) 1)  Bloqueadores Neuromusculares 2)  Espasmolíticos (Ação central – exceção – dantrolene) São todos hidrofílicos (não atravessam a barreira hemato-encefálica) e inativos por via oral. No entanto que comiam a caça atingida por flecha de curare não tinham porblemas. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Acetilcolina Succinilcolina Pancurônio Despolarizante Não-Despolarizante Succinilcolina – metabolizada por colinesterases plasmáticas e hepáticas Duração do efeito – 5 a 10 minutos Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Derivados Benzilisoquinolínicos Não-Despolarizantes Ausência de bloqueio vagal e ganglionar – levam à liberação de histamina Tubocurarina Atracúrio Doxacúrio Atracúrio – é metabolizado à laudanosine – que tem maior tempo de meia- vida e atravessa a barreira hemato- encefálica Um isômero do atracúrio – cisatracúrio – forma menos laudanosine e na prática clínica substitui o atracúrio. Sensível à esterases plasmáticas. mivacúrio – tem menor tempo de meia-vida entre todos os nao despolarizantes, mas induz significativa liberação de histamina. Sensível à colinesterase plasmática Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Derivados Esteroidais Não-Despolarizantes Não levam à liberação de histamina. Ausência de efeitos ganglionares. Pancurônio Vecurônio Pipecurônio Rocurônio Rocurônio – duração intermediária, rápido início de ação e baixa potência