Livro A interpretaçao genética da variabilidade humana Beiguelman 2008

Livro A interpretaçao genética da variabilidade humana Beiguelman 2008

(Parte 1 de 8)

© 2008, dos autores

Direitos reservados desta edição Sociedade Brasileira de Genética

Editora SBG Sociedade Brasileira de Genética Ribeirão Preto, SP

Capa cubo multimidia

Beiguelman , Bernardo

VARIABILIDADE HUMANA. / Bernardo Beiguelman - Ribeirão Preto: SBG, 2008.

I. Autor. I. Título.

Professor Emérito da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)

Membro Titular da Academia Latinoamericana e da Academia Brasileira de Ciências Membro Titular Fundador da Academia de Ciências do Estado de São Paulo

Para Paula, minha querida irmã.

INTRODUÇÃO6
CAPÍTULO 1. A CLASSIFICAÇÃO DOS CARACTERES7
Caracteres genéticos e não-genéticos7
Caracteres qualitativos8
Caracteres quantitativos10
Caracteres semidescontínuos15
Questões e respostas20
Referências2
CAPÍTULO 2. O ESTUDO DA TRANSMISSÃO HEREDITÁRIA DE CARACTERES FREQÜENTES23
Transmissão monogênica de caracteres autossômicos23
Dominância e recessividade28
Pleiotropia3
Alelos múltiplos e polialelismo36
Herança ligada ao sexo38
Herança limitada a um sexo e herança controlada pelo sexo4
Segregação independente e grupos de ligação45
Ligação, sintenia e recombinação48
Caracteres quantitativos e herança poligênica51
A herdabilidade de caracteres quantitativos54
Genes principais e fatores modificadores5
Questões e respostas58
Referências65
CAPÍTULO 3. O REGISTRO GRÁFICO DA HISTÓRIA GENEALÓGICA68
As relações de parentesco69
O heredograma71
Heredogramas abreviados75
Cuidados na obtenção da história genealógica76
Questões e respostas80
Referências84
CAPÍTULO 4. OS PADRÕES DE HERANÇA DAS HEREDOPATIAS85
Padrão de herança dominante autossômica monogênica85
Padrão de herança recessiva auotossômica monogênica89
Padrão de herança dominante monogênica ligada ao cromossomo X95
Padrão de herança recessiva monogênica ligada ao cromossomo X97
Padrão de herança mitocondrial101
Caracteres quase contínuos102
Questões e respostas104
Referências110
HEREDOPATIAS E OUTROS IDIOMORFISMOS112
Teste da hipótese de herança dominante autossômica monogênica112
recessiva autossômica114
Teste da hipótese de herança recessiva autossômica monogênica119
Teste da hipótese de herança dominante monogênica ligada ao cromossomo X124
Questões e respostas125

CAPÍTULO 5. TESTES SIMPLES PARA PÔR À PROVA A HIPÓTESE DE HERANÇA MONOGÊNICA DE Distorções causadas pelo tipo de averiguação das famílias de indivíduos com uma doença Referências. .........................................................................................................................................................132

Erros inatos do metabolismo136
Genocópias141
Expressividade variável e penetrância incompleta144
O fenômeno da antecipação148
O fenômeno da marca genômica (genomic imprinting)149
Questões e respostas152

A interpretação genética da variabilidade humana, normal ou patológica, repousa sobre o mesmo princípio fundamental estabelecido para todas as espécies eucarióticas com reprodução sexuada, segundo o qual as informações genéticas necessárias ao desenvolvimento do ser humano, desde o momento em que se forma o zigoto até a morte do indivíduo dele resultante, estão contidas, basicamente, em seus cromossomos. O estudo da Citogenética facilitou, evidentemente, a aceitação desse princípio, já que essa especialidade forneceu abundantes exemplos de que numerosas alterações detectadas clinicamente somente podem ser interpretadas como causadas pela desorganização da informação genética contida nos cromossomos. Por outro lado, esses exemplos serviram, também, para revelar que algumas aberrações cromossômicas estão de tal modo associadas a anomalias específicas, que o cariótipo anormal constitui, nesses casos, o seu sinal patognomônico (do grego, pathos = doença e gnómon = que distingue, que discrimina).

Obviamente, as alterações grosseiras do genótipo, isto é, aquelas visíveis ao microscópio comum (aberrações cromossômicas) só podem explicar uma pequena parte da variação patológica e, é claro, não podem ser responsabilizadas pela variabilidade humana normal. Por isso, é de crucial importância o arrolamento de outros exemplos, para que o leitor fique convencido de que, também na espécie humana, todas as informações genéticas necessárias a seu desenvolvimento estão contidas, basicamente, nos cromossomos.

Durante muito tempo tal reconhecimento somente podia ser feito a partir do estudo de famílias e por inferência estatística. Atualmente, porém, os geneticistas podem valer-se, além desse método, da metodologia bioquímica, que inclui o estudo do DNA cromossômico, da imunologia e da citologia, ou da combinação delas. Contudo, em que pese a alta eficiência desses métodos poderosos, o reconhecimento dos diferentes padrões de herança somente pode ser feito por intermédio dos clássicos estudos familiais. Além disso, a metodologia clássica permite ao leitor acompanhar melhor a evolução do processo que levou a atribuir aos cromossomos humanos o papel de portadores da informação genética.

CAPÍTULO 1. A CLASSIFICAÇÃO DOS CARACTERES

O termo caráter é utilizado em Genética com um sentido muito amplo, já que designa qualquer característica, normal ou patológica, passível de ser notada durante qualquer fase do desenvolvimento de um indivíduo, isto é, desde a sua formação até a sua morte.

Essa amplitude de significação tende, no início, a confundir o leitor não familiarizado com os métodos, os problemas e os resultados da Genética. Realmente, não só em conseqüência da técnica de estudo, do instrumental utilizado, ou da capacidade do observador, mas, muitas vezes, simplesmente, pela conveniência de uma situação, designa-se como caráter ora uma determinada doença com todos os seus sinais e sintomas, ora apenas um sinal dessa doença. Por outro lado, em determinados casos, dá-se o nome de caráter a características tais como estatura, cor da pele, fertilidade, pressão arterial e, em outros, utiliza-se a mesma designação para nomear variedades contrastantes dessas mesmas características, ou seja, estatura alta e estatura baixa, pele branca e pele preta, fertilidade e infertilidade, pressão arterial alta e pressão arterial baixa.

A plasticidade do significado e do emprego do termo caráter, que envolve sempre diferentes níveis de abstração, decorre da necessidade que o geneticista tem de aplicar a análise estatística à interpretação da realidade. E, para a descrição do mundo real em termos matemáticos, a edificação de uma imagem abstrata do mesmo é uma condição imprescindível. Tal atitude, às vezes empregada até com um certo excesso, é, entretanto, plenamente justificada quando se analisam os seus resultados, pois na Genética, do mesmo modo que nas ciências exatas, encontramos situações em que os conceitos artificiais utilizados na elaboração de hipóteses permitiram a obtenção, por dedução matemática, de leis que, ao serem aplicadas ao mundo real, passaram a representar um certo número de fenômenos naturais com alto grau de exatidão.

CARACTERES GENÉTICOS E NÃO-GENÉTICOS O termo fenótipo, do grego, fainein = mostrar, pode ser usado para indicar uma característica especifica, mas pode ser empregado num sentido mais amplo, para designar o conjunto de todas as características perceptíveis de um indivíduo. Em outras palavras, tanto podemos nos referir ao fenótipo de um indivíduo, quando queremos fazer considerações sobre o conjunto de todos seus caracteres observáveis, quanto podemos designar por fenótipo uma característica específica dos indivíduos. Assim, por exemplo, podemos dizer que o caráter pressão arterial permite reconhecer, clinicamente, os fenótipos pressão alta, pressão baixa e pressão normal.

Qualquer que seja o sentido em que se empregue o termo fenótipo, tem-se sempre que um dos princípios fundamentais da Genética é o de que o fenótipo é o resultado da interação do genótipo, isto é, da constituição genética, com o ambiente. A aceitação desse princípio pode, pois, sugerir que a distinção entre caracteres genéticos e não-genéticos é absurda, visto que todos os caracteres dependem sempre tanto do genótipo quanto do ambiente. Tal distinção, contudo, tem razão de ser, porque ela é de grau, apesar de não ser de espécie. Assim, um caráter será considerado tanto mais genético quanto menor for a influência de variáveis do ambiente sobre a variabilidade fenotípica, e tanto menos genético quanto menor for a influência da variação genotípica sobre a variabilidade fenotípica.

Desse modo, quando se afirma que um caráter é genético pretende-se dizer que, para explicar a sua manifestação e a sua distribuição familial e populacional, o efeito dos fatores do ambiente pode ser minimizado ou não levado em conta. Em oposição, quando se diz que um caráter não é genético pretende-se afirmar que a sua manifestação e a sua distribuição em famílias e na população pode ser explicada sem levar em conta ou minimizando o efeito da variação genotípica. Em resumo, os termos genético e não-genético expressam, apenas, o valor relativo do genótipo na determinação do fenótipo.

A designação caráter qualitativo é atribuída aos caracteres em relação aos quais os indivíduos de uma população podem ser classificados de modo a ficarem separados em categorias que não mostram qualquer conexão entre si e que são mutuamente exclusivas, isto é, cada indivíduo somente pode ser incluído em apenas uma dentre duas ou mais classes. É o que acontece quando classificamos os seres humanos quanto à capacidade de suas hemácias serem aglutinadas quando suspensas em anti-soros, isto é, em soros sangüíneos que contêm aglutininas específicas que reconhecem antígenos das hemácias. Desse modo, se empregarmos, por exemplo, os anti-soros anti- M e anti-N poderemos constatar, de acordo com a Tabela 1.1, que os seres humanos podem ser separados em três subconjuntos mutuamente exclusivos. Tais subconjuntos, que fazem parte de um conjunto denominado sistema (sistema MN), são os grupos sangüíneos ou classes fenotípicas ou, mais simplesmente, os fenótipos M, MN e N, encontrados com freqüências altas em todos os grandes grupos raciais humanos, que são os caucasóides (incluem os indivíduos cuja cor da pele é considerada branca), os negróides (incluem os africanos com pele negra e seus descendentes, bem como os indivíduos resultantes da mestiçagem de negros com brancos) e os mongolóides (incluem os indivíduos com traços mongólicos). O sufixo óide, provém do grego, e significa semelhante a.

Tabela 1.1. Classificação dos seres humanos segundo as respostas de suas hemácias aos anti-soros anti-M e anti-N. Freqüências médias em porcentagem observadas em numerosas populações humanas (Beiguelman, 2003).

Aglutinação Freqüência média Grupo sangüíneo

(Fenótipo) Anti-M Anti-N Caucasóides Negróides Mongolóides

M Sim Não 30 24 36 MN Sim Sim 50 50 48 N Não Sim 20 26 16

Empregando outros anti-soros, os seres humanos podem ser distribuídos segundo outros grupos sangüíneos, que fazem parte de outros sistemas (mais de duas dezenas que incluem mais de 270 antígenos eritrocitários herdáveis) e que se manifestam com freqüências apreciáveis nas populações humanas. É o caso, por exemplo, dos grupos sangüíneos A, B, AB e O do sistema ABO, determinados com o auxílio dos anti-soros anti-A, anti-B e anti-AB (Tabela 2.1) ou dos grupos sangüíneos Rh-positivo e Rh-negativo, do sistema Rh, determinados com o emprego do anti-soro anti-Rho, também denominado anti-D (Tabela 3.1). Os fenótipos A, B, AB e O, bem como os grupos sangüíneos Rh-positivo e Rh-negativo, além de muitos outros detectados de forma análoga por outros anti-soros também são, portanto, caracteres qualitativos, pois, a exemplo dos grupos M, MN e N, permitem que os seres humanos sejam classificados, dentro de cada sistema, em subconjuntos mutuamente exclusivos.

Tabela 2.1. Classificação dos seres humanos segundo as respostas de suas hemácias aos anti-soros anli-A, anti-B e anti-AB. Freqüências médias em porcentagem observadas no Estado de São Paulo (Beiguelman, 2003).

Aglutinação Freqüência média Grupo sangüíneo

(Fenótipo) Anti-A Anti-B Anti-AB Caucasóides Negróides Mongolóides

A Sim Não Sim 38,9 30,5 37,0 B Não Sim Sim 9,7 1,9 2,7 AB Sim Sim Sim 3,6 4,2 13,3 O Não Não Não 47,8 53,4 27,0

Tabela 3:1. Classificação dos seres humanos segundo as respostas de suas hemácias ao anti-soro anti-Rho (anti-D). Freqüências médias em porcentagem observadas no Brasil (Beiguelman, 2003).

Freqüência média Grupo sangüíneo (Fenótipo)

Aglutinação por anti-Rho Caucasóides Negróides Mongolóides

Rh-positivo Sim 87,4 91,8 97,9 Rh-negativo Não 12,6 8,2 2,1

Os caracteres qualitativos freqüentemente encontrados na espécie humana não se restringem, evidentemente, aos grupos sangüíneos eritrocitários, determinados pelos antígenos das hemácias e

reconhecidos pelos anti-soros correspondentes. De fato, entre os caracteres qualitativos podem ser catalogados, por exemplo, os numerosos antígenos leucocitários pertencentes ao sistema HLA, que é a sigla da denominação inglesa human leukocyte antigens, ou as variantes, detectadas eletroforeticamente, de proteínas estruturais ou de enzimas oriundas do soro sangüíneo ou do hemolisado de hemácias humanas, como é o caso das variantes da haptoglobina, da transferrina, da alfa-l-antitripsina, da hemoglobina, da desidrogenase de 6-fosfato de glicose etc.

As doenças genéticas, reconhecidas atualmente aos milhares, também são exemplos de caracteres qualitativos, porque elas propiciam uma classificação dicotômica dos seres humanos, isto é, elas permitem separar aqueles que manifestam uma determinada doença genética daqueles que não a apresentam. Quase sempre tais doenças constituem caracteres qualitativos raros porque, na maioria das vezes, cada uma delas tem incidência inferior a 1:10.0.

CARACTERES QUANTITATIVOS Toda característica que puder ser representada por um valor numérico é denominada variável. As variáveis são ditas quantitativas, podendo ser contínuas ou discretas, quando atribuídas a caracteres que não permitem aos indivíduos serem classificados em classes sem conexão entre si. Tais caracteres, por sua vez, são denominados caracteres quantitativos e são, freqüentemente, representados por variáveis contínuas, isto é, medidas que podem ser classificadas ordenadamente e quantificadas em números reais (números inteiros ou decimais, a partir de zero) que permitem, pelo menos do ponto de vista teórico, a introdução de um número infinito de valores intermediários em um intervalo qualquer, por menor que seja. É o caso da estatura ou da medida de qualquer parte do corpo, do peso corporal ou de qualquer órgão, do nível plasmático de alguma substância como a creatinina, uréia, colesterol etc., da temperatura, da pressão arterial etc. Os caracteres quantitativos, entretanto, também podem ser representados por variáveis discretas, isto é, por medidas que só admitem números inteiros, e que também podem ser classificadas ordenadamente e quantificadas. É o caso do número de filhos de um casal, do número de pêlos em uma determinada área do corpo, do número de batimentos cardíacos por minuto, do número de cristas dermopapilares na falange distal dos dedos etc. Tais caracteres são denominados caracteres merísticos (do grego, meristos = dividido) .

O estudo da distribuição dos caracteres quantitativos em amostras das populações humanas permite constatar serem numerosos aqueles que apresentam uma distribuição unimodal, isto é, que mostram apenas uma região de densidade máxima, a moda. Além disso, verifica-se que grande número desses caracteres apresenta uma distribuição cujo ajustamento à distribuição teórica denominada distribuição normal é bastante satisfatório, podendo-se, por esse motivo atribuir à distribuição de tais caracteres as propriedades da curva normal (Figura 1.1). Nessa conhecida curva

simétrica, com o aspecto de um sino, constata-se, facilmente, que a média aritmética ou, simpesmente, média (µ), coincide não apenas com o valor mais freqüente (moda), mas, também, com o ponto central da distribuição, isto é, com a mediana, pois os valores maiores do que a média ocorrem com freqüência idêntica à daqueles que são menores do que ela.

Fig.1.1. A curva normal. µ = média; σ = desvio padrão.

Para a determinação da curva normal é necessário, além da média, conhecer-se apenas o desvio padrão (σ), o qual mede a dispersão da variável em estudo em torno da média. O conhecimento do desvio padrão é muito importante porque, praticamente, 95% dos valores de uma variável com distribuição normal estão contidos no intervalo entre dois desvios padrão à direita e dois desses desvios à esquerda da média. Isso significa, portanto, que a probabilidade de encontrar, casualmente, um valor fora desse intervalo, isto é, em qualquer das duas caudas da distribuição, é igual a, praticamente, 5% (2,5% em cada cauda), o que é considerado pouco provável. Aqui é importante lembrar que o tratamento matemático dos dados com distribuição normal pode ser encontrado em qualquer livro elementar de Estatística.

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