Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

(Parte 10 de 12)

Também podem ser comparadas duas formas farmacêuticas administradas por via oral com o objetivo de obter dados rela- tivos à absorção (GIBALDI, 1991). A teoria dos momentos estatísticos é útil para estimar o volume de distribuição de modo independente da eliminação do fármaco do organismo (BENET e GALEAZZI, 1979; OPPE-

NHEIMER et al., 1975).

Para estimar e quantificar a eliminação de um fármaco do organismo emprega-se o parâmetro denominado por clea- rance, que significa depuração (ver Capítulo 3). Ele depende da habilidade intrínseca de órgãos responsáveis pela eliminação (especialmente o fígado e os rins) e da velocidade de fluxo sanguíneo nesses órgãos, como ilustrado na Figura 2.8.

De acordo com a representação da Figura 2.8, a concentração venosa do fármaco ( Cv) sempre será menor que a arte- rial (C,J, porque o fármaco será eliminado ou extraído pelo órgão durante a passagem do fluxo sanguíneo. A velocidade de entrada do fármaco é igual ao produto do fluxo sanguíneo (Q) e a concentração arterial do fármaco (C,J. De modo semelhante, a velocidade de saída do fármaco corresponde ao produto de

Q por Cv, A diferença entre a velocidade de entrada e a velocidade de saída do fármaco é a velocidade de eliminação do

.. Órgão responsável pela eliminação do fármaco

Metabolismo ou Excreção

Q;Cv

Figura 2.8 Representação da eliminação de um fármaco a partir de um órgão. Q = velocidade do fluxo sanguineo através do órgão; CA e Cy = concentração do fármaco que entra e que sai do órgão, respectivamente; Cy < CA (adaptada de GIBALDI, 1991).

Modelos Farmacocinéticos 23 fármaco daquele órgão (VE), o que pode ser representado pela Equação 2.1, a seguir:

Para conhecer a razão de extração do fármaco por um deter- minado órgão (RE) pode-se dividir e CA-Cv) por CA, ou seja, RE

= (CA-Cv)ICA, obtendo-se um resultado que pode variar entre O e 1, dependendo da capacidade que o órgão tem de eliminar ou extrair o fármaco que chega até ele por meio do fluxo sanguíneo. Se um fármaco não é eliminado por este órgão, os valores de CA e Cvserão iguais e RE será igual a zero. Caso o órgão tenha elevada capacidade de extração em relação ao fármaco, o valor de Cv será muito próximo de zero e o valor de RE será muito próximo de 1 (GIBALDI, 1991). Por definição, o clearance(Cl) de um fármaco em um órgão representa o volume de sangue que é depurado do fármaco por unidade de tempo, parâmetro que pode ser interpretado como uma constante de proporcionalidade que relaciona a veloci- dade de eliminação à concentração do fármaco no sangue, conforme representado pela Equação 2.12.

Cl = velocidade de eliminação/CA (2.12)

Considerando-se que a Equação 2.1 anteriormente descrita define a velocidade de eliminação do fármaco pelo órgão, pode-se substituí-la na Equação 2.12, obtendo-se:

Cl = Q X (CA -Cv)/CA (2.13)

Entretanto, como demonstrado anteriormente, (CA-C1J/CA é igual à RE. Portanto:

Cl = Q X RE (2.14)

Por meio da Equação 2.14 observa-se que o clearancede um fármaco em um órgão pode ser interpretado como o produto do fluxo sanguíneo que o órgão recebe e a razão de extração do fármaco pelo órgão.

Considerando-se que a velocidade de eliminação (Equação 2.12) é expressa por uma unidade de quantidade dividida por uma unidade de tempo e que a concentração é expressa por uma unidade de quantidade dividida por uma unidade de tempo, o clearance será expresso por uma unidade de volume dividida por uma unidade de tempo (por exemplo, mL/min ou L/h).

Quando o processo de eliminação do fármaco do organismo é de primeira ordem, o clearance é independente da concen- tração do fármaco (GIBALDI, 1991).

O conceito do clearance do fármaco para um determinado órgão pode ser estendido para o organismo como um todo, o que pode ser representado pelo clearance total (Clr), que é igual à razão da velocidade de eliminação total ( VEr) pela concentração do fármaco no sangue, considerando-se a VEr como a soma das velocidades de todos os processos de elimi- nação do fármaco do organismo. Assim, considerando-se ainda que, após a administração intravascular do fármaco, a quantidade eliminada do orga- nismo é igual à dose administrada, pode-se expressar o clearance como a razão entre a dose (Xr) e a área sob a curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo (ASG)

(Equação 2 .15).

Cl = X/ASC (2.15)

Por meio da Equação 2.15 pode-se, então, estimar o clearance total do fármaco no organismo após a administração de

24 Modelos Farmacocinéticos uma única dose (geralmente intravascular; entretanto, pode-se aplicar a equação após administração intramuscular). Na reali- dade, o clearance não pode ser estimado após a administração oral, a menos que se assuma que toda a dose atinja a corrente circulatória. Portanto, quando a biodisponibilidade por via oral não é completa, o emprego desta equação leva a uma estimativa incorreta do clearance (GIBALDI, 1991).

O clearance também pode ser estimado após a adminis- tração do fármaco por meio de uma infusão intravascular prolongada a velocidade constante, de modo que se atinja o estado de equilíbrio (do inglês, steady-state). Neste caso, emprega-se a Equação 2.16, a seguir:

Cl = k/Css (2.16) Em que:

k0 = velocidade de infusão

C55 = concentração plasmática do fármaco no estado de equilíbrio

Outro parâmetro que pode ser calculado é o volume aparente de distribuição do fármaco no organismo no estado de equilíbrio (V5;). Ele é independente da eliminação e reflete o espaço anatômico ocupado pelo fármaco e o grau relativo da ligação do fármaco às proteínas no sangue e no espaço extravascular. Entretanto, sua estimativa não requer que se alcance o estado de equilíbrio (BENET e GALEAZZI, 1979; OPPENHEIMER et al., 1975), uma vez que pode ser calcu- lado após a administração de uma única dose por meio da Equação 2.17, a seguir:

Yss = Dose IV (ASMC)/(ASC)2 (2.17)

Tempo Médio de Residência

O tempo médio de residência ( TMR) de um fármaco no organismo após a administração de uma dose única pode ser calculado empregando-se a Equação 2.10 anteriormente descrita. Quando a administração do fármaco é realizada por via intravascular, o TMR corresponde a uma estimativa útil do tempo de persistência do fármaco no organismo e seu significado relaciona-se ao conceito de meia-vida. Caso a distribuição do fármaco seja muito rápida, a relação a seguir demonstra-se válida (Equação 2.18):

TMRIV = 1/K (2.18)

Em que:

K = constante de velocidade de eliminação do fármaco (primeira ordem)

A meia-vida de eliminação pode ser calculada pela relação

0,693/K(ver Capítulo 3) e representa o tempo necessário para que 50% da dose administrada sejam eliminados do organismo.

Pela teoria dos momentos estatísticos, analogamente, o TMR representa o tempo necessário para que 63,2% da dose admi- nistrada sejam eliminados.

Para um fármaco que se distribui muito lentamente e requer uma abordagem multicompartimental, o TMR é um parâmetro complexo. Entretanto, de acordo com o modelo não comparti- mental, pode-se empregar a relação a seguir (Equação 2.19):

TMR = 1/K' (2.19)

Em que:

K' = constante de velocidade que representa a razão do clearance pelo V55, ou seja, (ClNsJ

Considera-se, ainda, que para fármacos com características multicompartimentais .K > f3 e que para os fármacos que se distribuem muito rapidamente, .K = K (GIBALDI, 1991).

Tempo Médio de Absorção

Geralmente, estima-se a extensão da absorção de um fármaco administrado por via oral ou por outras vias extravas- culares por meio da comparação entre as áreas sob a curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo (ASC; ver Capítulo 3). Entretanto, quando se emprega a abordagem do modelo não compartimental, a estimativa da velocidade de absorção do fármaco após administração extravascular baseia-se nas diferenças em TMR após diferentes modos de administração (RIEG ELMAN e COLLlER, 1980).

Em geral, emprega-se a Equação 2.20, a seguir:

TMA = TMRNI -TMRJV (2.20)

Em que:

TMA = tempo médio de absorção

TMRNI = tempo médio de residência após administração não instantânea do fármaco (por exemplo, oral, intramuscular)

TMRIV = tempo médio de residência após administração do fármaco por meio de um bolus intravascular (injeção intravas- cular rápida).

Assim, quando a absorção é um processo de primeira ordem, o 1MA pode ser considerado igual a 1/Ka, sendo que Kª é a constante de velocidade de absorção de primeira ordem e a meia-vida é igual à relação 0,693(TMA). Caso a absorção ocorra segundo uma cinética de ordem zero, o TMA será igual a T/2, sendo que T corresponde ao tempo em que ocorre a absorção (GIBALDI, 1991).

Entretanto, quando os valores de TMRNI e TMRIV são muito próximos, ou seja, quando a diferença entre eles é pequena, limita-se muito o emprego dessa análise, dificultando-se a esti- mativa do TMA. Por outro lado, essa teoria pode ser útil para a avaliação da absorção de um fármaco a partir de diferentes formulações.

As características de absorção da furosemida foram avaliadas empregando-se a teoria dos momentos estatísticos após admi- nistração intravascular e oral. O TMRIV foi calculado em cerca de lh. Entretanto, a absorção oral foi lenta e incompleta, com biodisponibilidade igual à cerca da metade da dose adminis- trada. O TMA foi igual a 84 min, pouco maior que o TMRIV, sugerindo que a absorção da furosemida é um processo velocidade-limitante para a eliminação ( .LD..J.Y.liY.I..C1.I. UNO et al.,

1984).

Os modelos farmacocinéticos são modelos matemáticos empregados para interpretar o destino dos fármacos no orga- nismo. Os mais empregados são os chamados compartimentais, em especial os modelos mono e bicompartimenta!.

Quanto maior o número de compartimentos, mais complexo se toma o tratamento matemático, o que reduz a aplicabilidade dessa abordagem na prática clínica.

Por meio dessa abordagem, viabiliza-se o cálculo de parâ- metros farmacocinéticos que são úteis para os estudos farmacocinéticos, aplicáveis ao desenvolvimento de novos medica- mentos e ao manejo de pacientes em diversas situações clínicas (Farmacocinética Clínica).

1. O modelo compartimenta! mais simples empregado para descrever a cinética de fármacos é o:

a. Modelo monocompartimental b. Modelo bicompartimenta! c. Modelo tricompartimenta!.

2. Caso um fármaco apresente cinética de eliminação de primeira ordem, podendo ser descrito por meio de um modelo monocompartimental, em qual situação a plotagem dos dados resultará em uma reta de eliminação:

a. concentração plasmática versus tempo b. ln da concentração plasmática versus tempo. 3. Responda verdadeiro (V) ou falso (F):

a. A fase de eliminação em um modelo bicompartimentai é descrito pela constante de velocidade ex.

b. Os fármacos digoxina e ciclosporina são, geralmente, descritos por meio de modelos bicompartimentais c. Fármacos polares, geralmente, são descritos por meio do modelo monocompartimental d. Os modelos compartimentais podem ser empregados para predizer o comportamento cinético de fármacos, bem como para determinar o regime terapêutico em situações clínicas especiais e. Fármacos lipossolúveis, geralmente, são descritos pelo modelo monocompartimental f. O modelo não compartimentai utiliza a teoria dos momentos estatísticos e é empregado em estudos ciné- ticos de biodisponibilidade.

4. A disposição cinética de um determinado fármaco, admi- nistrado em bolus intravascular, pode ser descrita por meio da seguinte equação: C = 2,5 · e--0,5·1• Sabendo-se que a

Modelos Farmacocinéticos 25 dose foi de 500 mg, calcule o parâmetro V d. Qual seria a aparência do gráfico se os dados fossem plotados em papel semilog?

5. Um determinado fármaco administrado por via intravascular em dose de 10mg descreve uma cinética bicompartimentai.

A equação obtida foi: C = 0,584. e-4· 272 · 1 + 0,194 · e-0, 088 · 1 •

Calcule os parâmetros ASCT, CL, V d, ~i;z)cx e t<1;2)f3·

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CAPÍTULO 3

Parâmetros Farmacocinéticos Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

No presente capítulo serão abordados os principais parâmetros farmacocinéticos com o objetivo de conceituá-los, demons- trando sua importância, maneira de cálculo e aplicações. Entre- tanto, suas aplicações serão detalhadas nos capítulos seguintes desta obra.

Os parâmetros farmacocinéticos podem ser definidos como constantes biológicas ou relações de proporcionalidade obtidas por meio da aplicação de uma hipótese de trabalho (modelo farmacocinético) na interpretação do destino de um fármaco

• no organismo.

Para viabilizar o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos são necessários o planejamento adequado e a realização de um ensaio clínico envolvendo voluntários sadios, de acordo com as boas práticas clínicas (BPC) (MANFIO, 2009). É necessário, também, dispor de métodos bioanalíticos seletivos, sensíveis, precisos e validados para a quantificação do fármaco e de seus produtos de biotransformação em líquidos biológicos, de acordo com as boas práticas de laboratório (BPL) (GONÇALVES et al., 2009).

Após a etapa de quantificação do fármaco obtêm-se os dados de concentrações plasmáticas versus tempo que são, então, trabalhados matematicamente para a obtenção de rela-

ções consideradas válidas, após, geralmente, o emprego de um modelo farmacocinético adequado.

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