Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

(Parte 11 de 12)

Normalmente, os parâmetros farmacocinéticos descritos na literatura são obtidos por meio de um ensaio clínico de Fase

1 realizado com voluntários sadios, e representam os valores médios populacionais. As alterações desses valores conside- rados normais para a população são avaliadas em grupos espe- ciais de pacientes, descrevendo-se, então, os valores desses parâmetros para, por exemplo, pacientes com doenças hepá- ticas, renais e cardíacas, entre outras.

Os dois parâmetros farmacocinéticos considerados primários são o volume aparente de distribuição ( Vd) e o clearance

(Cl), uma vez que são determinados e podem ser descritos em função de processos fisiológicos caracterizados como fundamentais. A meia-vida de eliminação (te½) é um parâmetro dependente do Vdª e do Cl (SCHOENWALD, 2002).

A disposição cinética de um fármaco no organismo refere-se ao modo pelo qual ele se distribui e é eliminado. Pode ser caracterizada após a administração de um bolus intravascular (injeção intravascular rápida), empregando-se uma equação matemática relacionada com o modelo farmacocinético mais adequado à descrição do comportamento do fármaco e pelos parâmetros te½), Vdª e Cl (SCHOENWALD, 2002).

Em geral, os dados de concentrações plasmáticas de um fármaco versus tempo, obtidos após a administração do medicamento ao organismo por uma determinada via, ajustam-se a modelos que podem ser representados como a soma de termos exponenciais, de acordo com a Equação 3.1 (ARANCÍBIA, 1992).

Em que:

C = "'º A. · e-X.i · 1

~-1 1 1=

C = concentração plasmática

A = não tem significado fisiológico específico, mas tem dimensão de concentração

À.i = representa qualquer processo farmacocinético de primeira ordem (no caso da absorção, À.i é denominado por

Kª; no caso da eliminação, À.i é representado por K)

Portanto, cabe ressaltar que a Equação 3.1 corresponde à somatória de todos os processos exponenciais que ocorrem, incluindo a eliminação do fármaco do organismo.

A Equação 3.1 é útil para a determinação da área sob a curva de concentrações plasmáticas de fármaco versus tempo (ASC) que pode ser expressa por:

ASC = L Cdt = A1/À1 + A2/À2 + A3/À3 +An /À.n (3.2)

Como descrito no Capítulo 2, quando o equilíbrio de distribuição do fármaco no organismo é muito rápido após a admi- nistração intravascular do fármaco, sua disposição cinética pode ser representada pelo modelo monocompartimental, cuja expressão matemática corresponde a:

C=Ca·e-K·t (3.3)

Nesse caso, C0 corresponde à concentração no tempo zero e a ASC é igual a:

0 ASC = L Cdt = C0/K (3.4)

Em termos práticos, quando os dados de concentrações plasmáticas são plotados versus os tempos de coleta, obtêm-se o gráfico que representa o decaimento das concentrações plas- máticas para, em seguida, verificar-se o ajuste dos dados ao modelo proposto. Tomando-se como exemplo os dados apresentados no Quadro 3 .1, pode-se construir os gráficos que representam esse decaimento após a administração intravascular de uma dose de um fármaco (bolus N), empregando-se escala linear (Figura 3.1) e logarítmica (Figura 3.2). A avaliação do modelo farmacocinético mais adequado (mono ou bicompartimenta!) é realizada empregando-se a escala logarítmica

(Figura 3.2). Mais detalhes sobre essa avaliação serão discu- tidos no Capítulo 4.

Conceito

A meia-vida de eliminação é muitas vezes referida como meia-vida biológica e representa o tempo requerido para que metade da quantidade do fármaco seja eliminada do organismo (SCHOENWALD, 2002). Em termos gerais, corresponde à meia-vida do processo mais lento, ou seja, aquele que perdura • mais.

QUADRO 3.1 Valores de concentrações plasmáticas de um fármaco versus tempo de coleta após administração de uma dose de um fármaco por meio de um bolus intravascular.

T = tempo(h)

Tl = 0,5

T2 = 1,0 T3 = 2,0

T4 = 4,0

T5 = 6,0 T6 = 8,0

T7 = 10,0 T8 = 12,0

C = concentração (µ,g/ml.)

Cl = 9,0

C2 = 8,20 C3 = 7,0

C4 = 5,0

C5 = 3,50 c6 = 2,50

C7 = 1,70 C8 = 1,25

Parâmetros Farmacocinéticos 27

-J

10 o, 9

-8 B -,cu 7

E 6 (/) cu a. 5 o tCU

°" cu

-e: 3 (1) o 2 e: o o o 2 4 6 8 10 12 14

Tempo (h)

Figura 3.1 Curva de decaimento plasmático de um fármaco versus tempo de coleta após administração de uma dose por meio de um bolus intravascular ( escala linear) .

Relaciona-se à constante de velocidade de eliminação (K ou /3) conforme as expressões descritas a seguir:

~½) = 0,693/K-modelo monocompartimental (3.5) ou

~½) = 0,693/[3 -modelo bicompartimenta! (3.6)

Considerando-se que em um modelo monocompartimental (para o qual será empregada a constante de velocidade de eliminação K) as concentrações plasmáticas variam em função do tempo de acordo com a expressão C = C0 · e-K.t (Figura 3.1), que representa uma monoexponencial, pode-se aplicar loga- ritmos (log ou ln, sendo que ln é o logaritmo natural) a ambos os membros da equação obtendo-se:

logC = logC0 -K/2,303 · t ou lnC = lnC0 -K · t

As Equações 3.7 representam uma equação de reta do tipo y = b-ax (Figura 3.2), em que b corresponde ao coeficiente linear (logC ou lnC) e a ao coeficiente angular (K/2,303 ou K) .

Pode-se compreender a origem da expressão empregada para o cálculo da meia-vida de eliminação (Equação 3.5) a

100 0' • '

-'ê, ~ / C0= B

;ia E

~ e.

·~ 1,0

!!! -e:

~ 8 '/ t(1/2), t ' ' t O, 1 '-----''------'"'------L-----1.-----L-----'----'-+

Tempo (h)

Figura 3.2 Curva de decaimento plasmático de um fármaco versus tempo de coleta após administração de uma dose por meio de um bolus intravascular ( escala logarítmica) .

28 Parâmetros Farmacocinéticos partir das Equações 3.7 (p. ex., lnC = lnC0 -K · t), por meio do seguinte raciocínio:

1. Isola-se o termo -K · t obtendo-se a expressão:

lnC -lnC0 = -K · t 2. Multiplicam-se ambos os membros da equação anterior por

-1, o que dá origem a: lnC0 -lnC = K · t 3. Sabe-se que a subtração de logaritmos corresponde a uma divisão, ou seja, lnC/C = K · t

4. Quando decorre um tempo correspondente à meia-vida de eliminação do fármaco, C é igual a C/2. Portanto, tem-se:

lnC/C/2 = K · te½) que é igual a ln2 = K · te½) 5. Calculando-se o logaritmo natural de 2 (ln2) obtém-se o valor 0,693. Portanto: 0,693 = K · te½) ou ~½) = 0,693/K

Sabendo-se que, por definição, a meia-vida de eliminação corresponde ao tempo necessário para que 50% da dose administrada sejam eliminados do organismo, uma dedução impor- tante a ser feita decorre da seguinte questão: quantas meias- vidas são necessárias para que toda a dose de fármaco admi- nistrada seja eliminada do organismo? Para responder a essa questão, considera-se, como exemplo, a administração de uma dose igual a 100 mg de um fármaco.

Sabe-se que, neste caso, após o tempo correspondente a uma meia-vida de eliminação (1 ~½Y, a quantidade de fármaco no organismo será igual a 50 mg. Portanto, aplicando-se o mesmo raciocínio sucessivas vezes obtém-se a seguinte sequência:

1. Os 100 mg, após 1 ~'h), irão se reduzir a 50 mg (correspondem a 50% da dose)

2. Os 50 mg, após o tempo correspondente a 2 ÍC•h) a partir da administração se reduzirão a 25 mg

3. Os 25 mg, após 3 ~'h) = 12,5 mg 4. Os 12,5 mg, após 4 ~½) = 6,25 mg

5. Os 6,25 mg, após 5 ÍC½) = 3,125 mg 6. Os 3,125 mg, após 6 ~½) = 1,5625 mg

7. Os 1,5625 mg, após 7 ~'h) = 0,78125 mg

8. Os 0,78125 mg, após 8 ~'h) = 0,390625 mg 9. Os 0,390625 mg, após 9 ÍC•h) = 0,1953125 mg 10. Os 0,1953125 mg, após 10 ~'h) = 0,0976562 mg (o que corresponde a aproximadamente 0,1 % da dose adminis- trada).

Observa-se nessa sequência de dados apresentada nos itens 1 a 1 O que o resultado obtido é um número cada vez mais próximo a zero. Entretanto, esse número nunca será igual a zero, uma vez que o decaimento plasmático do fármaco é uma função exponencial (logarítmica). Tal fato pode ser observado na Figura 3.2 (a linha que representa as concentrações plasmáticas do fármaco se aproxima cada vez mais da abscissa, mas não irá alcançá-la, o que a caracteriza como uma assíntota à abscissa).

Após ter decorrido um tempo equivalente a 10 vezes a meia- vida de eliminação, a quantidade de fármaco restante no organismo corresponde a cerca de O, 1 % da dose administrada, o que não tem qualquer importância em termos do efeito farmacológico, considerando-se, assim, que toda a dose foi elimi- nada. Tal fato é importante porque deu origem à convenção de que um tempo igual a 1 O te½) pode ser considerado como tempo infinito (too) em Farmacocinética. Na prática clínica é comum considerar que após 5 a 7 meias-vidas praticamente todo fármaco já foi eliminado do organismo, considerando-se que é altamente improvável que a permanência de cerca de

3% ou 0,8% da dose administrada, respectivamente, possam exercer qualquer efeito clinicamente relevante.

Cálculo da Meia-vida de Eliminação e da

Constante de Velocidade de Eliminação

Observando-se o gráfico ilustrado na Figura 3.2 (escala logarítmica), verifica-se que o decaimento plasmático após a admi- nistração da dose por via intravascular corresponde a uma única reta, que representa a fase de eliminação do fármaco no organismo, o que se ajusta ao modelo monocompartimental descrito no Capítulo 2.

Ao extrapolar a reta da fase de eliminação até o eixo Y (ordenada) encontra-se o valor da concentração plasmática do fármaco no tempo zero (denomina-se C0) que, nesse exemplo, é igual a 10,0 µg/mL. Para calcular o valor de meia-vida de eliminação (tc½Y pode-se aplicar o seguinte conceito: após ter decorrido um tempo igual a te½)• o valor de C0 (10,0 µg/mL) será igual a C/2, ou seja, 5,0 µg/mL; portanto, para encontrar o valor de te½) basta verificar no gráfico o valor de tempo que corresponde a 5,0 µg/mL, ou seja, 4,0 h.

Encontrando-se o valor de te½) pode-se calcular o valor da constante de velocidade de eliminação (K) empregando-se a Equação 3.5 anteriormente citada. Assim, nesse exemplo, tem-se:

K = 0,693/tc½) ~ K = 0,693/4,0 ~ K = 0,1733 h-1

Deve-se observar que a unidade da constante de veloci- dade de eliminação corresponde a tempo-1 (normalmente min-1 ou h-1).

Do que Depende a Meia-vida de Eliminação?

A meia-vida de eliminação depende do volume aparente de distribuição do fármaco (VdJ e do clearance (Cl), como demonstrado na expressão a seguir (SCHOENWALD, 2002):

te½> = 0,693 · Vd/Cl (3.8)

Por meio da Equação 3.8 observa-se que a meia-vida de eliminação aumenta com o aumento do volume de distribuição ou com a redução do clearance do fármaco. Observa-se pelos dados apresentados no Quadro 3.2 que a etossuximida e a flucitosina apresentam o mesmo valor de Vdª (49,0 L), mas os valores de tC'h)diferem muito (48,0 h e 4,2 h, respectivamente).

Por outro lado, a digoxina e a flucitosina apresentam valores de Cl muito próximos (7,0 L/h e 8,0 Uh, respectivamente), mas suas meias-vidas são muito distintas (40,0 h e 4,2 h, respectivamente) (BIRKETT, 1998).

Observa-se, também, que a cloroquina, em comparação com os demais fármacos citados no Quadro 3.2, apresenta valores elevados para os 3 parâmetros, o que pode ser relacionado com a sua elevada lipossolubilidade, afinidade pelos tecidos adiposos e acúmulo em lipossomas intracelulares (BIRKETT,

1998). Ainda analisando a Equação 3.8, verifica-se que a redução da eficiência na eliminação do fármaco no organismo (redução do clearance) implica o aumento da meia-vida.

Isto está relacionado com o aumento das concentrações plasmáticas do fármaco, que continua circulando no orga- nismo, explicando o aumento da meia-vida. Entretanto, o

Parâmetros Farmacocinéticos 29

QUADRO 3.2 Valores de meia-vida de eliminação (t<½)), clearance (Cl) e volume aparente de distribuição (VdJ para alguns fármacos.

Fármaco lc½) (h) Cl (Uh) Vdª (L)

Etossuximida 48,0

Flucitosina 4,2

Digoxina 40,0 Cloroquina 200,0

Adaptado de BIRKETI, 1998.

aumento da meia-vida causado pelo aumento do volume de distribuição pode ser compreendido pelo seguinte: quanto maior o volume de distribuição, mais o fármaco está fora do plasma e mais presente nos tecidos, ou seja, sua concen- tração plasmática diminui em relação às suas concentrações nos tecidos; como o fármaco que está no plasma é aquele que é passível dos processos de eliminação representados pelos clearances hepático e renal, quando a concentração plasmática é reduzida (Vd alto), o organismo dispõe de pouco fármaco para eliminar e sua meia-vida aumenta. Por outro lado, se o Vd é baixo, significa que o fármaco está mais presente no plasma e, portanto, disponível para os processos de eliminação (BIRKETT, 1998).

Aplicações e Limitações da Meia-vida de Eliminação

A meia-vida de eliminação é um parâmetro farmacocinético importante porque determina o tempo para que o estado de equilíbrio (steady-state) seja alcançado e a frequência para a administração de doses em determinado esquema terapêutico (para mais detalhes e aplicações, ver Capítulos 7, 13 e 14). Entretanto, a meia-vida de eliminação não é considerada um parâmetro adequado para medir as alterações na eficiência da eliminação (clearance). Quando ocorre insuficiência hepática ou renal, por exemplo, o clearance e o volume de distribuição podem variar na mesma direção, exercendo efeitos opostos sobre a meia-vida que pode, portanto, não variar, embora o clearance esteja reduzido (BIRKETT, 1998).

Conceito

O volume de distribuição é uma medida relacionada com o volume no qual o fármaco está diluído no organismo. É chamado de volume (V) porque relaciona a quantidade (X) de

fármaco no organismo à sua concentração C C) no plasma por meio da relação descrita a seguir (SCHOENWALD, 2002):

X= V· C (3.9)

Em termos mais gerais, o volume de distribuição também pode ser considerado como uma constante de proporcionali- dade entre duas variáveis, ou seja, entre X e C. Entretanto, não , tem significado fisiológico. E um volume aparente que rela- ciona a concentração plasmática e a quantidade de fármaco no organismo em um dado tempo (Equação 3.10).

(3.10)

7,0 45,0

Em que:

V dª = volume aparente de distribuição X = Xo = dose administrada

420,0 12.950,0

C = concentração plasmática do fármaco

Assim, considerando-se como exemplo que a concen- tração plasmática de um fármaco é igual a 10 mg/L: quando há 1.0 mg de fármaco no organismo são necessários 100 L para dissolver essa quantidade, ou seja, o volume aparente de distribuição corresponde a 100 L, o que evidentemente não é um volume real (para um adulto de 70 kg há, no máximo, cerca de 50 L de líquido no organismo) (BIRKETI, 1998). Também é importante destacar que o V d mínimo que um fármaco pode ter corresponde ao próprio volume do plasma (caso em que não ocorre distribuição nos elementos figurados do sangue e no espaço extravascular).

O fator mais importante que determina a magnitude do

V dª é a relação entre a ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e a ligação do fármaco às proteínas dos tecidos. Se a afinidade do fármaco às proteínas e outras estruturas presentes nos tecidos é muito alta, a maior parte da dose estará presente nos tecidos e pouco fármaco estará no plasma. Aparentemente, será necessário um elevado volume para dissolver toda a dose, o que resulta no alto valor numérico para o Vdª.

Entretanto, é difícil estabelecer uma relação entre a magni- tude da união do fármaco às proteínas plasmáticas e o Vdª. Pelos dados apresentados no Quadro 3.3 pode-se observar que existem fármacos com elevada ligação às proteínas plasmáticas e com alto valor de Vdª (caso da clorpromazina), assim como há aqueles com baixo valor de Vdª (furosemida).

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