Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

(Parte 2 de 12)

preparando o leitor para a compreensão dos preceitos desenvolvidos na segunda parte do livro.

Na Parte 2 são exploradas aplicações dos conceitos básicos anteriormente abordados, destacando-se os capítulos relacio- nados com o emprego da Farmacocinética à Farmacoterapia e ao Controle Terapêutico de Fármacos e Ajustes de Doses. Também são abordados os aspectos farmacocinéticos envol- vidos na realização dos ensaios pré-clínicos e clínicos utilizados durante o desenvolvimento de novos medicamentos, bem como a Relevância da Cronofarmacocinética, a Influência da Altitude sobre a Farmacocinética e os Estudos Farmacocinéticos Apli- cados ao Polimorfismo Genético, temas mais recentemente desenvolvidos por pesquisadores da área.

Ainda nessa segunda parte destacam-se capítulos sobre a

Correlação de dados in Vitro-in Vivo, a Relação entre Parâmetros Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos (conhecida como relação PK/PD), além de capítulos voltados para temas que demonstram a necessidade de integrar conceitos da Farmaco- cinética com estudos in silico (Estudos in Silico Aplicados à

Avaliação Farmacocinética Toxicidade) e com técnicas de simulação (Técnicas Computacionais em Farmacocinética).

Finalmente, na terceira parte do livro, o leitor encontra dois anexos. No Apêndice A são apresentados as siglas, símbolos e termos relacionados com os parâmetros mais empregados em Farmacocinética, enquanto no Apêndice B apresenta-se o trata- mento matemático de dados em Farmacocinética para aqueles que desejam aprofundar seus conhecimentos e compreender a origem das equações empregadas nesta área. Cada capítulo contém uma introdução sobre o tema que é detalhado posteriormente, destacando-se, ao final, os principais aspectos que devem ser considerados pelo leitor como um guia para sua aprendizagem, em conjunto com o item "Avalie seus conhecimentos", com perguntas cujas respostas são apresentadas no Apêndice C ao final do livro. Desse modo, convidamos os leitores ao estudo da Farmaco- cinética em seus aspectos básicos e suas principais aplicações, solicitando que críticas e sugestões sejam enviadas à Editora para futuro aprimoramento desta primeira versão. Bom estudo e sucesso a todos!

Sílvia Storpirtis São Paulo, julho de 2011

Prefácio

A Farmacocinética é um ramo da Farmacologia que se ocupa de estudar o destino dos fármacos no organismo. O termo farmacocinética foi empregado pela primeira vez por F. H. ,

Dost em 1953. E uma disciplina científica da segunda metade do século passado, e, mesmo que A. Buchanan em 1847, na

Inglaterra, tenha descrito que a profundidade da narcose produ- zida pelo éter dependia da concentração alcançada no cérebro e esta, por sua vez, dependia da concentração plasmática e que alguns trabalhos de outros autores tenham descrito de maneira quantitativa o curso no tempo de alguns fármacos e substâncias tóxicas no organismo empregando modelos mate- máticos, o marco teórico dessa disciplina se consolidou nas décadas de 1950 e 1970. Nesse período, uma plêiade de notá- veis investigadores, entre os quais se destacam Eino Nelson,

Ekkehard Krüger-Thiemer, John G. Wagner, Gerard Levy, Sydney Riegelman, Milo Gibaldi, Leslie Benet, Arnold Becket,

Malcolm Rowland e Wolfgang Ritschel, entre outros, realizaram aportes de grande significado nos aspectos teóricos e práticos dessa disciplina. Durante esse período foi desenvolvida a maior parte dos conceitos, dos modelos, das teorias e dos enfoques utilizados atualmente. Define-se Farmacocinética como o estudo do curso das concentrações dos fármacos e dos metabólitos no tempo, nos diversos líquidos e tecidos do organismo, desenvolvendo-se modelos matemáticos que permitem sua interpretação. Estuda, em termos quantitativos, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção e corresponde ao estudo do que o organismo faz com os fármacos, diferenciando-se da Farmaco- dinâmica, que se ocupa do estudo do que os fármacos fazem

• com o organismo.

Essa disciplina constitui um dos desenvolvimentos de maior significado nos espetaculares avanços que as ciências biomé- dicas experimentaram nas últimas décadas. As investigações nessa disciplina contribuíram notavelmente para elucidar complexos comportamentos de medicamentos e substâncias tóxicas no organismo, tais como a eliminação pré-sistêmica e os fenômenos de efluxo, entre outros. Um dos logros mais importantes da Farmacocinética foi reco- nhecer a importância da relação que existe, para grande quan-

tidade de fármacos, entre o efeito terapêutico, a concentração no sítio de ação e a concentração no sangue. Dessa maneira foi possível estabelecer a faixa ou janela terapêutica para muitos medicamentos, que representa a faixa de concentração plas- mática dentro da qual existe uma probabilidade relativamente alta de obter a resposta clínica desejada e uma probabilidade relativamente baixa de ocorrer toxicidade inaceitável.

Adicionalmente, uma das projeções mais importantes dessa disciplina foi o desenvolvimento da Farmacocinética Clínica, que, em sua expressão mais simples, pode ser defmida como a aplicação da Farmacocinética no manejo seguro e efetivo dos medicamentos nos pacientes. O conhecimento farmacocinético foi fundamental para o desenho de regimes de dosagem e sua adaptação a pacientes de modo individualizado, e também para os ajustes de dose, quando necessário, por meio da monitori- zação de concentrações de fármaco no sangue e outros líquidos biológicos, ou da resposta clínica.

A variabilidade da resposta terapêutica de um paciente a outro pode ser considerável. A variabilidade intrasujeito pode também ser relevante. No passado estas eram atribuídas à sensibilidade ou à resistência individual. Na atualidade, muitas dessas dife- renças podem ser explicadas pela variabilidade inter e intras- sujeito dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A Farmacocinética Clínica, ao contribuir para a melhor compreensão das causas dessa variabilidade, permite o desen- volvimento e a aplicação de regimes de dose individualizados, com a melhoria da terapia com fármacos. A informação obtida por meio da investigação farmacocinética foi extraordinariamente valiosa para advertir sobre a influência de diferentes fatores no comportamento dos medicamentos no organismo. A esse respeito cabe mencionar, entre outros, fatores fisiológicos, como peso corporal, gênero, temperatura, eliminação pré-sistêmica, variabilidade fisiológica do tubo digestivo, alterações fisioló- gicas por fatores ambientais; situações de enfermidade tais como insuficiências renal, digestiva e cardiovascular; estados fisiológicos especiais como gravidez, lactação, obesidade, desnutrição; fatores genéticos; em idosos, crianças e recém-nascidos; ritmos circadianos; interações com alimentos, outros medicamentos, álcool; exposição à altitude.

Nos últimos 30 ou 40 anos foram produzidos avanços de grande importância no desenvolvimento de sistemas terapêuticos que controlam a liberação dos ingredientes ativos de uma formulação em locais apropriados, para sua melhor absorção, ou diretamente no local de ação, mesmo em compartimentos intracelulares, em quantidade apropriada e durante tempo defi- nido para produzir resposta terapêutica desejada sem gerar toxicidade. Os múltiplos benefícios das formulações e sistemas inovadores de liberação de fármacos estão logrando um cres- cente reconhecimento, assim como melhor compreensão sobre sua função. Esses sistemas inovadores de administração de medicamentos podem melhorar a farmacoterapia ao desen- volver formulações que liberam o fármaco no momento em que a ação terapêutica é indicada ou necessária, aumentando o conforto do paciente e melhorando sua saúde e qualidade de vida. Nesses desenvolvimentos, a Farmacocinética tem sido uma ferramenta de grande utilidade. O conhecimento farmacocinético foi fundamental no desen- volvimento dos conceitos de biodisponibilidade, bioequiva- lência, bioisenção e equivalência terapêutica que constituem capítulos de grande importância no campo das ciências biomédicas e são aplicados aos medicamentos na atualidade.

O uso de parâmetros farmacocinéticos como variáveis para orientar a síntese racional e o ensaio de novos agentes xii Farmacocinética Básica e Aplicada terapêuticos, o emprego de modelos para a caracterização e prognóstico de curso no tempo da intensidade dos efeitos farmacológicos, a predição da farmacocinética no homem, a partir de resultados obtidos em animais, utilizando modelos com base fisiológica e fatores de escalonamento, representam outros âmbitos de aplicação dessa disciplina que será, ainda, de grande importância para enfrentar os novos paradigmas da investigação e emprego de medicamentos propostos para uso no futuro. O estudo da Farmacocinética tem sido dificultado, muitas vezes, pela complexidade dos desenvolvimentos matemáticos que se incluem no tratamento dos aspectos básicos dessa disciplina. Por outro lado, quando estes são apresentados com uma orientação mais aplicada, debilita-se o tratamento de aspectos básicos indispensáveis para a compreensão e aplicação adequadas.

Farmacocinética Básica e Aplicada é um livro de autoria múltipla, no qual um grupo de especialistas em diferentes âmbitos dessa disciplina, liderados pela professora Sílvia

Storpirtis, lograram um adequado equilíbrio entre os aspectos fundamentais que fazem compreensíveis a sustentação teórica da disciplina e a lógica de sua aplicação na ampla gama de situações nas quais essa disciplina resulta útil. Os autores dos diferentes capítulos têm ampla experiência e são especialistas nos temas tratados. ,

E para celebrar o esforço realizado pelos autores que lograram dar forma a uma obra que vem para preencher uma necessidade nesse campo e que será de grande utilidade para estudantes e profissionais de Farmácia e Medicina, como também para pesquisadores e profissionais da área biomédica. Em resumo, essa obra facilitará o estudo dos profissio- nais que trabalham com medicamentos, assim como para aqueles que desejam introduzir-se neste interessante ramo da Farma- cologia.

Aquiles Arancibia

Academia de Ciencias Farmacéuticas de Chile Santiago do Chile, outubro de 2010

Sumário

PARTE 1 FARMACOCINÉTICA BÁSICA, 1

1 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a

Biofarmácia (Biofarmacotécnica), 3 Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 3

Histórico e aplicações, 4

Objetivos da farmacocinética, 5

Cinética, 5 Processos farmacocinéticos (ADME), 7

Perfil de concentrações plasmáticas versus tempo, 13

Considerações finais, 13 Avalie seus conhecimentos, 14

Referências, 15 Bibliografia recomendada, 16

2 Modelos Farmacocinéticos, 17

St1via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 17

Modelos compartimentais, 18 Modelos não compartimentais, 2

Considerações finais, 24

Avalie seus conhecimentos, 25 Referências, 25

3 Parâmetros Farmacocinéticos, 26

St1via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 26

Disposição cinética do fármaco e sua relação com os parâmetros farmacocinéticos, 26

Meia-vida de eliminação, 27

Volume aparente de distribuição, 29 Clearance ou depuração, 30

Cálculo da área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo, 31 Considerações finais, 32

Avalie seus conhecimentos, 32 Referências, 3

4 Administração Intravascular de

Medicamento em Dose Única, 34 St1via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e

José Eduardo Gonçalves

Introdução, 34

Seleção do melhor modelo, 34 Administração de uma dose de medicamento por via intravascular I cálculo dos parâmetros farmacocinéticos empregando concentrações plasmáticas do fármaco segundo o modelo monocompartimental, 35

Administração de uma dose de medicamento por via intravascular I cálculo dos parâmetros farmacocinéticos empregando concentrações plasmáticas do fármaco segundo o modelo bicompartimental, 36

Considerações finais, 38

Avalie seus conhecimentos, 38 Referências, 39

5 Administração Extravascular de

Medicamentos em Dose Única, 40 Maria Nella Gai, St1via Storpirtis, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 40 Administração extravascular: modelo monocompartimental, 40 Reconhecimento do modelo farmacocinético, 41

Como os parâmetros farmacocinéticos são obtidos, 41

Como obter o tempo de latência, 42

Cálculo da concentração máxima (Cmax) e do tempo máximo ou de pico Ctmax), 42

Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC), 43

Modelo flip-flop, 4 Administração extravascular: modelo de dois compartimentos, 4 Determinação de perfis de absorção, 45

Considerações finais, 47 Avalie seus conhecimentos, 47

Referências, 48 xiv Farmacocinética Básica e Aplicada

6 Excreção Urinária de Fármacos, 50

St?via Storpirtis, Cristina Helena dos Reis Serra e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 50 Mecanismos de excreção renal, 50

Cálculo de parâmetros farmacocinéticos por meio de dados de excreção urinária segundo o modelo monocompartimental (administração intravascular), 50

Cálculo de parâmetros farmacocinéticos por meio de dados de excreção urinária segundo o modelo bicompartimental, 53 Aplicação de estudos de excreção urinária de fármacos à avaliação da biodisponibilidade e bioequivalência de medicamentos, 54 Considerações finais, 56

Avalie seus conhecimentos, 56 Referências, 57

7 Administração de Medicamentos em Doses

Múltiplas, 58 St?via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 58 Interpretação dos dados farmacocinéticos, 59

Relação entre a velocidade de introdução e a velocidade de eliminação, 59 Flutuação das concentrações plasmáticas, 61

Doses múltiplas em outros modos de administração, 61

Considerações finais, 62 Avalie seus conhecimentos, 62

Referências, 63

8 Acúmulo de Fármaco no Organismo após

Administração de Doses Múltiplas, 64 St?via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 64

Aspectos farmacocinéticos, 65 Fator de acúmulo, 65

Considerações finais, 6

Avalie seus conhecimentos, 6 Referências , 6

9 Administração de Medicamentos por Infusão

Intravascular, 67

St?via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 67

Interpretação dos dados farmacocinéticos, 67

Exemplos de fármacos administrados por infusão intravascular, 70 Considerações finais, 70

Avalie seus conhecimentos, 71 Referências, 71

10 Relação entre Dose de Ataque e Dose de

Manutenção, 72

St?via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 72 Considerações farmacocinéticas, 72

Considerações finais, 73

Avalie seus conhecimentos, 74 Referências, 74

1 Farmacocinética Não Linear, 75

Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 75

Análise das consequências da cinética não linear sobre os parâmetros farmacocinéticos, 75

Cinética de Michaelis-Menten, 7 Comportamento dos parâmetros farmacocinéticos quando há um processo de eliminação não linear, 78

Como calcular a individualização da dose para um paciente sob tratamento com um fármaco que apresenta cinética não linear?, 78

(Parte 2 de 12)

Comentários