Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

(Parte 3 de 12)

Outros cálculos de interesse, 80 Considerações finais, 80

Avalie seus conhecimentos, 80 Referências, 80

PARTE 2 FARMACOCINÉTICA APLICADA, 83

12 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios

Pré-clínicos, 85 Flávia De Toni Uchôa e Teresa Dalla Costa

Introdução, 85

Objetivos dos estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 87

Tipos de estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 87

Escolha do modelo animal para os estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 90 Desenho experimental dos estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 90

Abordagens para análise dos perfis farmacocinéticos pré-clínicos, 92

Conclusões, 93

Avalie seus conhecimentos, 93 Referências, 93

13 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios

Clínicos,94 Daniel Rossi de Campos e Karina Santos Gomes

Introdução, 94

Estudos clínicos fase I, 94 Estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência, 97

Considerações finais, 98

Avalie seus conhecimentos, 9 Referências bibliográficas, 9

14 Farmacocinética Aplicada à

Farmacoterapia, 101 Daniel Rossi de Campos e Karina Santos Gomes

Introdução, 101 Princípios de farmacocinética aplicados à farmacoterapia, 101

Farmacocinética em situações especiais, 104

Considerações finais, 110 Avalie seus conhecimentos, 110

Referências, 1

15 Controle Terapêutico de Fármacos e Ajuste de Dose, 113 Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, St?via Storpirtis e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 113

Fármacos submetidos ao controle terapêutico, 113 Fármacos não submetidos ao controle terapêutico, 114

Classificação dos fármacos que necessitam de controle terapêutico de acordo com o seguimento farmacoterapêutico, 114 Controle terapêutico, 115

Tratamento farmacocinético aplicado ao controle terapêutico, 116

Considerações finais, 117 Avalie seus conhecimentos, 117

Referências, 118

16 Cronofarmacocinética, 119

Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, José Eduardo Gonçalves e St?via Storpirtis

Introdução, 119

Absorção oral de fármacos e cronofarmacocinética, 120

Distribuição e cronofarmacocinética, 122 Eliminação e cronofarmacocinética, 122

Produtos de liberação controlada, 123

Considerações finais, 124

Avalie seus conhecimentos, 124 Referências bibliográficas, 124

17 Farmacogenética I Polimorfismo Genético e suas Implicações na Disposição de

Fármacos, 126 José Eduardo Gonçalves e St?via Storpirtis

Introdução, 126

Polimorfismos genéticos, 127 Polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo de fármacos, 127

Polimorfismos genéticos que afetam transportadores de fármacos, 130

Farmacocinética Básica e Aplicada XV

Polimorfismos genéticos que afetam receptores, 130 Perspectivas futuras econsiderações finais, 131

Avalie seus conhecimentos, 132 Referências, 132

18 Influência da Exposição a Grandes

Altitudes na Disposição Cinética de

Fármacos, 133 Maria Nella Gai e Jorge Chávez Arrué

Introdução, 133

Antecedentes das alterações farmacocinéticas devido à exposição a grandes altitudes, 133

Adaptação fisiológica do ser humano à altitude, 134 Exposição do ser humano à altitude e as alterações farmacocinéticas, 134 Estudos farmacocinéticos em condições de grandes altitudes, 136

Considerações finais, 140 Avalie seus conhecimentos, 141

Referências, 141

19 Estudos in Sllico Aplicados à Avaliação da

Farmacocinética e Toxicidade, 143 Mariane Ballerini Fernandes, Marcus Tullius Scotti, Luciana Scotti e Leoberto Costa Tavares

Introdução, 143 Avaliação farmacocinética e de toxicidade in silico, 144

Considerações finais, 152

Avalie seus conhecimentos, 153 Referências, 153

Bibliografia recomendada, 154

20 Aplicação da Farmacocinética aos Estudos de Correlação de Dados in Vitro-in Vivo

(CIVIV), 155 Daniel Rossi de Campos, St?via Storpirtis, Maria Nella Gai e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 155 Conceitos de correlação in vitro-in vivo, 155

Aplicações da correlação in vitro-in vivo, 156 Níveis de correlação in vitro-in vivo, 156

Como realizar uma correlação in vitro-in vivo, 158 Considerações finais, 159

Avalie seus conhecimentos, 160 Referências, 160

21 Técnicas Computacionais em

Farmacocinética, 162 Chang Chiann, Elkiane Macedo Rama e Rodrigo Cristofoletti

Introdução, 162

Processo de modelagem, 164 Simulação Monte Carla, 166

Aplicações, 168 xvi Farmacocinética Básica e Aplicada

Considerações finais, 172

Avalie seus conhecimentos, 172 Referências, 172

2 Relação entre Farmacocinética e

Farmacodinâmica (PK/PD), 174 Rodrigo Cristofoletti, Elkiane Macedo Rama e Chang Chiann

Introdução, 174

Interação fármaco-receptor e teoria da ocupação do receptor, 175

Modelos farmacodinâmicos clássicos, 177

Modelagem PK/PD, 179

Aplicações, 185 Considerações finais, 187

Avalie seus conhecimentos, 188 Referências, 188

PARTE 3 APÊNDICES, 191

A Siglas, Símbolos e Termos Relacionados com os Parâmetros mais Empregados em

Farmacocinética, 193 José Eduardo Gonçalves e Si1via Stotpirtis

B Conceitos Matemáticos Necessários para o Desenvolvimento de Modelos

Farmacocinéticos, 197 Maria Nella Gai, Edda Costa, Si1via Stotpirtis e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 197

Método das transf armadas de Laplace, 200

Aplicação das transformadas de Laplace na solução de algumas equações empregadas em

Farmacocinética, 200

Considerações finais, 202 Referências, 203

C Respostas dos Exercícios, 204

Capítulo 1 1 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica), 204

Capítulo 2 1 Modelos Farmacocinéticos, 205

Capítulo 3 1 Parâmetros Farmacocinéticos, 205

Capítulo 4 1 Administração Intravascular de ,,

Medicamento em Dose Unica, 205

Capítulo 5 1 Administração Extravascular de ,,

Medicamentos em Dose Unica, 207

Capítulo 6 1 Excreção Urinária de Fármacos, 210

Capítulo 7 1 Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas, 212

Capítulo 8 1 Acúmulo de Fármaco no Organismo após Administração de Doses Múltiplas, 212

Capítulo 9 1 Administração de Medicamento por Infusão Intravascular, 212

Capítulo 10 1 Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção, 213

Capítulo 1 1 Farmacocinética Não Linear, 213 Capítulo 12 1 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios

Pré-clínicos, 213

Capítulo 13 1 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios

Clínicos, 214 Capítulo 14 1 Farmacocinética Aplicada à

Farmacoterapia, 215

Capítulo 15 1 Controle Terapêutico de Fármacos e

Ajuste de Dose, 215 Capítulo 17 1 Farmacogenética I Polimorfismo

Genético e suas Implicações na Disposição de

Fármacos, 215

Capítulo 19 1 Estudos in Silico Aplicados à Avaliação Farmacocinética e Toxicidade, 216

Capítulo 20 1 Aplicação da Farmacocinética aos Estudos de Correlação de Dados in Vitro-in Vivo

(CIVIV), 217

Capítulo 21 1 Técnicas Computacionais em Farmacocinética, 218

Capítulo 2 1 Relação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica, 218

Índice Alfabético, 219

. / . ar acoc1net1ca

Básica e Aplicada

Parte 1 Farmacocinética ----.., ásica

CAPÍTULO 1

Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica)

Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

O conceito de equilíbrio farmacocinético e a desco- berta de que a concentração plasmática de um fármaco tem relação com seu efeito farmacológico permitiu o amplo desenvolvimento da Farmacocinética. Entende-se por equi- líbrio farmacocinético um equilíbrio dinâmico que significa que a concentração plasmática é um reflexo quantitativo do que ocorre em todo o organismo, ou seja, cada vez que a concentração plasmática se modifica, modifica-se, também, de modo proporcional, a concentração plasmática em todos os órgãos e tecidos aos quais o fármaco teve acesso. Dessa maneira, pode-se utilizar a concentração plasmática como uma medida indireta da concentração do fármaco no sítio de ação.

A Farmacocinética também pode ser compreendida como o estudo dos processos de absorção (A), distribuição (D), meta- bolismo (M) (biotransformação) e excreção (E) de um fármaco e do modo pelo qual esses processos determinam seu destino no organismo (SCHELLACK, 2005). O termo biotransformação geralmente é utilizado no caso de xenobióticos (moléculas exógenas), enquanto metabolismo refere-se às mesmas reações

que ocorrem com substâncias endógenas. Nesse contexto, é comum referir-se à Farmacocinética como a disciplina dedicada ao estudo dos processos ADME. Cada um desses processos apresenta dois componentes: um cinético (refere-se à velocidade do movimento) e outro relacionado à extensão ou quantidade do fármaco envolvido no processo ou, ainda, à fração da dose absorvida, distribuída, metabolizada ou excretada. Metabolismo e excreção são geralmente englo- bados no conceito dos processos irreversíveis responsáveis pela eliminação do fármaco do organismo. A distribuição e a eliminação, em conjunto, são também chamadas de disposição (SCHOENWALD, 2002).

O termo disposição originou-se do francês disposición, que significa o ato de dispor de algo, ou seja, após a introdução do fármaco no organismo, que pode ser direta (via intravas- cular) ou indireta (vias extravasculares), ele dispõe do fármaco distribuindo-o pelos tecidos e eliminando-o, principalmente pelas vias hepática e renal.

Segundo outra abordagem, a Farmacocinética também pode ser definida como o estudo das velocidades pelas quais as concentrações do fármaco e de seus produtos de biotransfor- mação se alteram nos líquidos biológicos, tecidos e excretas, bem como o estudo da resposta farmacológica, construindo-se modelos matemáticos adequados para a interpretação de dados

(WAGNER, 1975).

Desse modo, a Farmacocinética ainda pode ser entendida como o estudo e a caracterização, em função do tempo, dos processos ADME e sua relação com os efeitos terapêuticos e tóxicos no organismo (GIBALDI, 1991).

Evidencia-se, desse modo, uma aplicação importante dessa ciência ao manejo terapêutico individual de um paciente, o que corresponde a uma área denominada Farmacocinética

Clínica. Assim, ao unir o conhecimento da Farmacocinética, da Farmacodinâmica e os preceitos matemáticos necessários à sua expressão, é possível conferir rigor e exatidão a algo tão variável quanto a resposta farmacológica em organismos vivos (ROS et al., 2008).

De modo geral, a Farmacocinética refere-se a todos os processos que o organismo faz com o fármaco, enquanto que a Farmacodinâmica relaciona-se com os eventos que o fármaco desencadeia no organismo pela sua interação com receptores específicos, por exemplo, originando o efeito farmacológico.

A Figura 1.1 ilustra a abrangência e o relacionamento entre a

Farmacocinética e a Farmacodinâmica, duas disciplinas funda- mentais para a compreensão do destino dos fármacos no organismo (BENET et al., 1996; RANG et al., 1997).

4 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biof armacotécnica) Fármaco

Absorção Distribuição

Metabolismo Excreção

Concentração plasmática

Farmacocinética

Farmacodinâmica Organismo

Efeito farmacológico

Concentração nos tecidos

Figura 1.1 Relação entre Farmacocinética e Farmacodinârnica.

Posteriormente, esse conceito foi ampliado, empregando-se a expressão sistema IADMER para descrever a sequência de eventos que podem ocorrer com o fármaco após a administração do medicamento ao organismo (Figura 1.2). Depen- dendo da forma farmacêutica empregada e da via de administração, a liberação do fármaco da forma farmacêutica pode ou não ocorrer. Quando o fármaco está presente em uma solução, já está dissolvido e em condições de ser absorvido, como no caso das soluções administradas por via oral ou pelas vias intramuscular e subcutânea. Por outro lado, no caso de uma solução injetável administrada por via intravascular, a dose do fármaco é introduzida diretamente no organismo, não ocorre o processo de absorção e o fármaco já está disponível para a distribuição (RITSCHEL, 1986).

Cabe ressaltar que as formas farmacêuticas sólidas de uso oral e as suspensões requerem cuidados especiais em termos de desenvolvimento farmacotécnico, uma vez que há vários fatores que podem alterar a liberação e a dissolução do fármaco a partir da forma farmacêutica, campo de estudo da Biofarmácia ou

Biof armacotécnica, ciência que avalia a inter-relação entre as propriedades físico-químicas do fármaco, a forma farmacêutica e a via de administração e sua influência sobre a velocidade e a extensão da absorção do fármaco (SHARGEL et al., 2005; STORPIRTIS et al., 2009).

Portanto, as disciplinas de Biofarmácia (Biof armacotécnica) e Farmacocinética também estão relacionadas e são indis- pensáveis para o desenvolvimento de novos medicamentos, para a avaliação da bioequivalência entre medicamentos no contexto da intercambialidade entre medicamentos genéricos e seus respectivos medicamentos de referência, bem como para as aplicações clínicas inerentes à prática da Farmácia Clínica e da Atenção Farmacêutica, como representado na Figura 1.3 (SHARGEL e KANFER, 2005; STORPIRTIS et al., 2008; STOR-

PIRTIS et al., 2009).

Os primeiros trabalhos científicos publicados envolvendo estudos relativos à distribuição de fármacos no organismo são atribuídos a Teorell (TEORELL, 1937; TEORELL, 1937a).

A palavra Farmacocinética surgiu impressa pela primeira vez em 1953 no livro Der Blutspiegel (Níveis sanguíneos), de F. H. Dost, considerado o primeiro livro publicado na área (ARAN-

CÍBIA, 1993).

Nas décadas de 1960 e 1970 foram estabelecidos os conceitos fundamentais que constituíram a Farmacocinética como área específica dentro da Farmacologia. Entretanto, seu grande avanço ocorreu em razão do desenvolvimento de métodos analíticos seletivos e sensíveis para quantificação de fármacos e de seus produtos de biotransformação em líquidos bioló- gicos. Entre esses métodos destaca-se a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), o que concorreu para a aplicação da

Farmacocinética em várias áreas a partir das décadas de 1980 e 1990, em conjunto com a Biofarmácia ou Biofarmacotécnica ,, (ARANCIBIA, 1993), a saber:

• Desenvolvimento farmacotécnico de novas formulações

• A • e sistemas terapeut1cos que apresentem comportamento biofarmacêutico e farmacocinético adequados ao objetivo A • terapeut1co

• Otimização de formas farmacêuticas convencionais

• Orientação para síntese de fármacos com características farmacocinéticas mais adequadas

• Orientação de fármacos ao tecido-alvo visando à redução de efeitos indesejados

• Cronofarmacocinética ( estudo das alterações rítmicas que podem ocorrer nos processos ADME para um determinado fármaco)

• Toxicocinética (estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e sua concen-

Liberação de

dissolução do fármaco

Absorção Fármaco na

Fármaco

circulação

sistêmica

Eliminação

Biotransformação -e excreçao

nos

tecidos

• Efeito farmacológico/ terapêutico

Figura 1.2 Representação esquemática da relação entre o fármaco liberado a partir da forma farmacêutica, os processos farmacocinéticos e o efeito farmacológico (adaptado de SHARGEL et al., 2005).

Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) 5

Orientação do fármaco ao tecido-alvo

Farmacoci nética Biofarmácia

Farmacogenética

Cronofarmacoci nética ou Biofarmacotécnica

Desenvolvimento de formulações e sistemas terapêuticos

T oxicoci nética Controle terapêutico

Figura 1.3 Relação entre a Farmacocinética e as áreas tecnológicas e clínicas das Ciências Farmacêuticas.

(Parte 3 de 12)

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