Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

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tração no plasma, relativa aos processos de absorção, distribuição e eliminação do agente, em função do tempo)

• Farmacogenética (estudo da suscetibilidade do indivíduo a fármacos específicos)

• Estudos de biodisponibilidade e bioequivalência de medi- camentos aplicáveis ao desenvolvimento de medicamentos inovadores e genéricos

• Farmacocinética clínica, com o estabelecimento de regimes de dosagem e individualização de farmacoterapia para certos grupos de pacientes (controle terapêutico), pesquisa e ativi- dades formadoras (educação continuada de profissionais da área da saúde envolvidos na otimização de regimes terapêuticos).

De modo geral, os principais objetivos da Farmacocinética podem ser resumidos nos seguintes itens:

• Desenvolver modelos e expressões matemáticas que descrevam o destino dos fármacos no organismo

• Determinar constantes de velocidade envolvidas nos processos cinéticos de transferência dos fármacos no orga- • n1smo

• Quantificar parâmetros relacionados à quantidade de

fármaco no organismo e aos espaços líquidos nos quais ele se distribui

• Efetuar predições e extrapolações com base nos modelos farmacocinéticos.

Os fármacos atualmente empregados na terapêutica são, geralmente, substâncias orgânicas de médio peso molecular que se transferem de um local a outro após sua introdução no organismo. Essa transferência gera movimento e pode ser caracterizada por uma cinética e por constantes de velocidade que são descritas matematicamente (SHARGEL et al., 2005).

O termo cinética geralmente é interpretado como movi- mento, transferência de massa ou velocidade. Assim, a Farma- cocinética pode ser associada à transferência das moléculas de fármaco através do sistema biológico, o que é caracterizado por meio de constantes de velocidade relacionadas a determi- nada ordem cinética.

Ordem Cinética

A ordem cinética pode ser definida como o modo pelo qual a concentração ( C) ou quantidade (X) de fármaco no orga- nismo relaciona-se com a velocidade envolvida no processo de transferência do fármaco através do sistema biológico, o que pode ser representado por dC/ dt ou dX/ dt. Os processos

ADME estão relacionados, principalmente, com as cinéticas de primeira ordem e ordem zero.

No caso de uma cinética de primeira ordem, a velocidade do processo é diretamente proporcional à concentração ou quan- , tidade de fármaco envolvido no processo. E também denomi- nada cinética linear, uma vez que alguns parâmetros se alteram de modo diretamente proporcional (p. ex., quando o aumento das concentrações plasmáticas ocorre proporcionalmente ao aumento da dose administrada).

Afarmacocinética linearé definida a partir de uma equação diferencial que expressa a alteração da concentração ou da quantidade do fármaco no sangue ou plasma em relação ao tempo. Como exemplo, a Equação 1.1 expressa o processo envolvido na eliminação do fármaco do organismo, sendo que K corresponde à constante de velocidade de eliminação (SHARGEL et al., 2005).

dC/dt = -K · C (1.1)

6 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biof armacotécnica)

QUADRO 1.1 Representação da magnitude relativa da velocidade de eliminação de fármacos no organismo.

N. º de moléculas no sangue Fração eliminada N. 0 de moléculas eliminadas

Magnitude relativa da velocidade do processo

100 10 10% 10%

Em geral, os processos ADME ocorrem de acordo com uma cinética de primeira ordem, nas doses comumente empregadas na terapêutica. Desse modo, a rigor, o processo deve ser deno- minado de cinética de primeira ordem aparente, uma vez que, na realidade, em alguns casos, um grande aumento da dose (que pode não estar dentro da faixa terapêutica normalmente empregada) pode gerar a alteração da cinética de primeira ordem para uma cinética de ordem zero.

Quanto ao processo de absorção de um fármaco adminis- trado por via oral, por exemplo, esse tipo de cinética ocorre e pode ser compreendido por meio da seguinte relação:

enquanto a concentração do fármaco no trato gastrintestinal (TGI) é elevada, a velocidade de absorção é maior; entretanto, à medida que esse processo se esgota, observa-se a redução da velocidade de transferência das moléculas do fármaco do lúmen do TGI para a corrente circulatória, o que caracteriza a relação diretamente proporcional entre a variação da concentração e a velocidade do processo de absorção.

Para os processos de eliminação, tal fenômeno também se verifica, ou seja, altas concentrações plasmáticas do fármaco implicam elevada velocidade de eliminação que, com o decurso do tempo, se reduz. Cabe ressaltar que há uma fração frxa da dose do fármaco sendo eliminada na unidade de tempo, como ilustrado no Quadro 1.1.

Esse tipo de cinética é também denominado de cinética dose dependente ou não linear. Por definição, ocorre quando a

10 1 Elevada Reduzida velocidade do processo é constante, independente da concen- tração do fármaco envolvido no processo. Tal processo pode ser descrito pela seguinte expressão matemática, sendo K a constante de velocidade de eliminação.

dC/dt = -K (1.2)

Para exemplificar tal fenômeno tem-se o caso da intro- dução direta de fármacos na corrente circulatória, por meio de uma infusão intravascular, na qual a velocidade permanece constante (25 mg/min, p. ex.), bem como a administração de fármacos em sistemas de liberação modificada.

Alguns fármacos, mesmo administrados em doses terapêu- ticas, exibem cinéticas de ordem zero para alguns processos farmacocinéticos (p. ex., fenitoína, ácido acetilsalicílico, teofi- lina, aciclovir, gabapentina, rifampicina, propanolol, ácido valproico, carbamazepina e verapamil). Essa ausência de line- aridade pode ocorrer devido a diversos fatores, como ilustrado no Quadro 1.2. Situações fisiopatológicas também podem ser responsáveis pela cinética não linear para certos fármacos, a saber: gravidez, grandes queimaduras, hipotermia e acidose metabólica, entre outros (SHARGEL et al., 2005).

Também é necessário destacar que, ao serem envolvidos processos enzimáticos, descritos por meio da cinética deMichaelis- Menten, ocorre a seguinte situação: quando a concentração do fármaco é muito baixa, a cinética aparenta ser de primeira ordem; quando o sistema enzimático é saturado, a cinética aparenta ser de ordem zero. Entretanto, existe uma situação intermediária na qual a cinética não pode mais ser definida como michaeliana (ver Capítulo 1).

QUADRO 1.2 Principais fatores que originam cinéticas não lineares em processos farmacocinéticos.

Processo Fatores

Absorção • Baixa solubilidade do fármaco nos líquidos do TGI • Saturação das enzimas envolvidas na eliminação pré-sistémica de fármacos

• Saturação dos transportadores no caso de a absorção ocorrer por transporte ativo

• Alterações no esvaziamento gástrico e na motilidade intestinal • Variação do fluxo sanguíneo do TGI

Distribuição • Saturação da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas ou teciduais • Saturação da penetração ativa do fármaco nas células

• Variação do fluxo sanguíneo tecidual

Metabolismo • Saturação da capacidade enzimática

• Indução ou inibição enzimática • Hepatotoxicidade

Eliminação • Saturação da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas (altera a fração livre filtrada nos glomérulos) • Saturação da secreção tubular ativa

• Saturação da reabsorção tubular ativa • Variação do pH urinário

• Variação da diurese • Variação do fluxo sanguíneo renal

• Saturação da excreção biliar

• Nefrotoxicidade

Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) 7

A cinética mista pode ocorrer quando, em baixas concentrações, o processo é linear (primeira ordem), tornando-se de ordem zero, posteriormente, após a saturação do mecanismo envolvido, o que ocorre, por exemplo, após a ingestão de etanol (HARVEY e CHAMPE, 2002).

Absorção

A absorção é definida como a transferência do fármaco do local da administração para a circulação (líquido circulante no organismo; normalmente, o sangue). Para a absorção oral do fármaco são requeridas duas etapas:

• Atravessar a membrana do epitélio gastrintestinal, geralmente por via transcelular ou paracelular (Figura 1.4), aces- sando a circulação sistêmica por meio dos capilares sanguí- neos

• Passar pelo sistema porta hepático intacto, alcançando a circulação sistêmica. Caso o fármaco seja metabolizado (biotransformado) antes de alcançar a circulação sistêmica, diz-se que houve eliminação pré-sistêmica ou efeito de primeira passagem (SCHOENWALD, 2002).

A absorção de um fármaco por via oral está relacionada à sua permeabilidade através das membranas do TGI. As três principais propriedades moleculares que afetam, e às vezes limitam,

a passagem de um fármaco através de uma dada membrana

são: tamanho molecular, lipoftlicidade e carga ou grau de ionização. O transporte passivo transcelular é o mecanismo mais comum. Corresponde a um fenômeno passivo, sem gasto de energia, que ocorre em função do gradiente de concentração. Entretanto, fármacos de tamanho molecular reduzido e muito hidrossolúveis são absorvidos por meio do transporte paracelular (TOZER e ROWLAND, 2006). O atenolol e a furosemida são exemplos de fármacos cujas propriedades relacionadas com o tamanho molecular são responsáveis por seu transporte através das junções intercelulares (REGE et al., 2001).

Por outro lado, há moléculas que são absorvidas por meio de um transporte ativo mediado por carreadores de membrana, com gasto de energia. O amplo desenvolvimento da biologia molecular nos últimos anos permitiu a identificação de farru1ias de transportadores envolvidos na absorção de vários fármacos, tais como a pravastatina, o valproato e a dopamina, entre outros (TOZER e ROWLAND, 2006; GONÇALVES et al., 2009).

Os transportadores de membrana também estão associados ao processo de efluxo de certos fármacos, ou seja, a molécula do fármaco entra na célula do epitélio gastrintestinal, mas é secretada por intermédio de transportadores específicos, voltando para o lúmen do TGI. O mais conhecido sistema de efluxo de fármacos é aquele que envolve a glicoproteína de permeabilidade ou glicoproteína-P (Figura 1.4), que atua sobre fármacos catiônicos ou neutros, também conhecido como receptor de resistência a múltiplos fármacos ou MDRl (TOZER e ROWLAND, 2006). A lamivudina e a zidovudina são exem- plos de fármacos que sofrem esse mecanismo (SOUZA et al.,

2009).

A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são moléculas orgânicas de peso molecular relativamente baixo que podem ser ácidos fracos ou bases fracas que, portanto, se ionizam em função do pH do meio. Assim, verifica-se que os fármacos ácidos (HA) liberam H+ causando a formação de um ânion (A-), enquanto as bases (BH+) liberam H+ e a base neutra (B), como demonstrado nas Equações 1.3 e 1.4, respec- tivamente (HARVEY e CHAMPE, 1998).

Um fármaco atravessa membranas mais facilmente quando se encontra na forma não ionizada (não carregada) que apre- senta maior lipossolubilidade. A concentração da forma que permeia a membrana é determinada pelas concentrações rela- tivas das formas carregadas e não carregadas, que é determi- nada, por sua vez, pelo pH local e pela força do ácido ou da base. Essa força é representada pelo pKa (defmido como a medida da força da interação de um composto com um próton ou como o cologaritmo da constante de dissociação do ácido

DO o Apical DO o

(a) (b) o

(d) o e)

o O '--o,,

• DO Basolateral

(e) o (f) o o

Figura 1.4 Mecanismos envolvidos no processo de transferência de fármacos do lúmen do trato gastrintestinal para a circulação sanguínea: (a) transporte transcelular passivo ou difusão passiva; (b) transporte mediado por carreadores de membrana; (c) permeabilidade passiva paracelular; (d) transporte vesicular; (e) efluxo (retorno da molécula ao lúmen intestinal) intermediado pela glicoproteína-P (P-gp); (f) eliminação pré-sistêmica no epitélio gastrintestinal (GONÇALVES et al., 2009).

8 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biof armacotécnica) conjugado). Quanto mais baixo o valor do pKa de um fármaco, mais forte é o ácido, enquanto que quanto mais elevado for o pKa, mais forte é a base. Fármacos altamente lipossolúveis atravessam rapidamente as membranas e, em geral, passam para os tecidos em velocidade determinada pelo fluxo sanguíneo

(HARVEY e CHAMPE, 1998).

A relação entre o pKa e as concentrações de ácido ou base com o pH pode ser expressa pela equação de Henderson- Hasselbach (Equação 1.5), descrita a seguir:

pH = pKa + log ( espécie não protonizada)/ (espécie protonizada) (1.5)

Assim, tem-se:

Para os fármacos ácidos: pKa -pH = log (HA)/(A-) (1.6) Para os fármacos básicos: pH -pKa = log (B)/(BH+) (1.7)

Essas equações são úteis na determinação da quantidade de fármaco que será encontrada em cada lado da membrana que separa dois compartimentos que apresentam diferentes valores de pH, como, por exemplo, o estômago (pH = 1,5 a 2,0 em jejum), intestino (pH = 6,0 a 6,5 em jejum) e o plasma

(pH = 7,4).

Há muitos fatores que afetam a absorção de fármacos. A seguir serão citados aqueles considerados mais importantes (De LUCIA e OLIVEIRA-FILHO, 2004):

• Solubilidade. para serem bem absorvidos, os fármacos devem ser hidrossolúveis para se difundirem nos líquidos do organismo (suco gástrico e líquidos intestinais, p. ex.).

Entretanto, devem também apresentar certa lipossolubilidade para serem capazes de atravessar as membranas bio- lógicas que têm constituição lipoproteica. Por definição, solubilidade é a extensão pela qual uma molécula de um sólido é removida a partir de sua superfície por um solvente (MARTINEZ e AMIDON, 2002)

• Área da superfície. determina a velocidade do processo de absorção e depende da via de administração do medica- mento. As vias oral e pulmonar são consideradas vias de extensa área para absorção de fármacos

• Circulação local: afeta a passagem do fármaco para os líquidos de distribuição do organismo. Alguns recursos podem ser empregados para aumentar a absorção devido ao aumento da circulação local pela vasodilatação (massagem ou compressa quente) ou para reduzi-la, prolongando, por exemplo, o efeito anestésico ou reduzindo efeitos sistêmicos indesejados pela aplicação de um vasoconstritor na intenção de reduzir a absorção de um fármaco

• pH no local da absorção: este fator já foi citado anteriormente. Entretanto, cabe ressaltar que um fármaco que corresponde a um ácido fraco será mais bem absorvido em

locais com pHs mais baixos, enquanto a absorção de uma base fraca será favorecida em pHs mais elevados. Entre- tanto, basta uma pequena fração não dissociada para que um fármaco do tipo ácido fraco possa ser absorvido de modo eficiente no intestino devido à grande superfície de absorção disponível. Outro ponto a ser considerado é que a absorção de um fármaco depende de um equilíbrio entre os parâmetros solubilidade (em água) e lipossolubilidade.

Assim, um fármaco deve estar solúvel em água ( considerando o pH do meio), bem como apresentar um certo grau de lipossolubilidade para ser absorvido. Fármacos como o fosamprenavir e indinavir apresentam absorção dependente do pH (FORD, 2005; YEH, 1998)

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