Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

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• pKa do fármaco: este fator também foi citado anteriormente. Entretanto, para melhorar sua compreensão, pode-se, ainda, definir pKa como o valor do pH em que 50% das moléculas encontram-se na forma não ionizada, mais lipossolúvel e capaz de atravessar a membrana.

• Concentração do fármaco: o gradiente de concentração do fármaco é um fator importante, uma vez que, na maioria dos casos, a absorção ocorre por difusão passiva (transcelular).

No caso de um fármaco ser absorvido por meio desse meca- nismo, com uma cinética de primeira ordem, diz-se que o aumento da dose administrada corresponde ao aumento da absorção do fármaco

• Interação com alimentos. a interação de fármacos com alimentos quando o medicamento é administrado pela via oral ocorre principalmente em função das características de hidro/lipossolubilidade do fármaco, tipo e temperatura do alimento, formação de complexo de baixa solubilidade, efeito do alimento sobre o pH, motilidade e fluxo sanguíneo gastrintestinal. O estudo desses fatores e sua influência sobre a biodisponibilidade é fundamental durante o desenvolvi- mento de medicamentos (GAI, 2009) ou para alguns casos de estudos de bioequivalência entre medicamentos (LIMA-

FILHO e STORPIRTIS, 2009). Fármacos lipossolúveis como o cetoconazol e o itraconazol apresentam melhor absorção quando administrados com alimentos

• Características do fármaco: as propriedades físicas e físicoquímicas do fármaco são determinantes em relação à absorção. A redução do tamanho de partícula pela micro- nização é um recurso muito empregado para aumentar a superfície de contato e a velocidade de dissolução de um fármaco. O conhecimento do caráter amorfo ou cristalino de um fármaco (polimorfismo) é fundamental para o desenvol- vimento farmacotécnico por influenciar as operações unitá- rias durante a fabricação, a estabilidade química e a atividade biológica. O uso de sais derivados de fármacos também é um fator relevante para dissolução, bem como a avaliação do estado de hidratação da molécula. Em geral, a forma anidra de uma molécula orgânica é mais solúvel em relação à sua forma hidratada (FERRAZ, 2009; CUFFINI et al., 2009)

• Forma farmacêutica: deve ser desenvolvida levando-se em consideração as características da via de administração que se pretende utilizar e o objetivo terapêutico do medicamento. Os fármacos presentes em solução são mais rapi- damente absorvidos em relação àqueles administrados ao organismo por meio de cápsulas ou comprimidos. A disso- lução do fármaco a partir de formas farmacêuticas sólidas é um fator que deve ser avaliado durante o desenvolvimento farmacotécnico, uma vez que pode ser um passo limitante para a absorção. A velocidade de dissolução pode, por sua vez, ser alterada pela adição de adjuvantes farmaco- técnicos, tais como os tensoativos, que reduzem a tensão superficial, e pela mudança do pH do sítio de absorção por meio da inclusão de substâncias tamponantes à formulação (SHARGEL; WU-PONG; YU, 2005).

A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração da forma farmacêutica que contém o fármaco (De LUCIA e OLIVEIRA-FILHO, 2004). A única forma de garantir o aproveitamento total da dose administrada é sua introdução

Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) 9 direta pela via intravascular. Nesse caso a absorção não ocorre, considerando-se, por definição, que a biodisponibilidade por esta via é igual a 100%. Por meio de outras vias, a absorção do fármaco pode não ser completa, o que causa a redução da biodisponibilidade (ABDOU, 1989; STORPIRTIS e CONSI-

GLIERI, 1995; STORPIRTIS et al., 1999; CONSIGLIERI e STOR-

PIRTIS, 2000; CONSIGLIERI et al., 2000; STORPIRTIS e GAI, 2009).

A relação entre a absorção, a permeabilidade e a biodis- ponibilidade foi estudada por Amidon et al., que propuseram uma classificação de fármacos denominada Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), visando agrupá-los segundo suas características de solubilidade e permeabilidade (AMIDON et al., 1995). As aplicações desse sistema tem sido importantes no desenvolvimento farmacotécnico de medicamentos e nos casos de bioisenção. A bioisenção corresponde à não exigência da realização de um estudo de biodisponibilidade ou bioequi- valência in vivo para o registro de um medicamento, tendo como base as características de solubilidade e permeabilidade do fármaco (avaliados por meio de ensaios in vitro) e sua dissolução a partir da forma farmacêutica (OLIVERA e MANZO, 2009).

O desenvolvimento de novos fármacos com características promissoras em relação à administração por via oral tem sido otimizado pela realização de ensaios que empregam culturas de células de adenocarcinoma humano (células Caco-2) nas fases iniciais do estudo. As células Caco-2 cultivadas em condi- ções adequadas formam uma monocamada muito semelhante ao epitélio gastrintestinal e foram adotadas como modelo in vitro para a absorção, em função de apresentarem caracterís- ticas que simulam as funções deste epitélio, fornecendo, assim, informações importantes sobre a capacidade de o candidato a fármaco atravessar as membranas e ser bem absorvido por esta via (SOUZA et al., 2007; GONÇALVES et al., 2009).

Distribuição

Entende-se por distribuição a transferência do fármaco dos líquidos de circulação (sangue e linfa) para os diversos tecidos e órgãos que compõem o organismo. Esse processo é sempre reversível e permite que o fármaco atinja o tecido-alvo de sua ação terapêutica. O conhecimento das características de distribuição do fármaco é fundamental para a determinação da posologia durante a etapa fmal dos ensaios clínicos para o desenvolvimento de um novo medicamento.

A distribuição depende dos fluxos sanguíneos e linfático nos diferentes órgãos, bem como da ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas, das diferenças de pH nos vários tecidos e do coeficiente de partição óleo-água de cada fármaco (lipos-

solubilidade). Pode-se dizer que o equilíbrio de distribuição de um fármaco é atingido rapidamente em tecidos que recebem grande circulação de fluidos (coração, pulmões, fígado, p. ex.) e lentamente naqueles que são pouco irrigados, tais como os ossos, unhas e dentes (OGA, 2003).

O total da água do organismo humano varia com a idade.

Pode-se dizer que, ao nascer, 75% do peso corpóreo corres- pondem a este líquido, chegando a 500/o no homem aos 60 anos e 45% na mulher com a mesma idade. Os compartimentos hídricos do organismo correspondem aos líquidos intracelulares (LIC; cerca de 40%) e extracelulares (LEC; aproximadamente

20%), além da água intersticial (15%) e da água vascular (5%).

Há, ainda, a água considerada pouco acessível, presente em ossos, tendões, cartilagens, dentina, esmalte e cimento (De LUCIA e OLIVEIRA-FILHO, 2004).

A corrente circulatória transporta as moléculas do fármaco não apenas para a biofase (sítio de ação), mas também para seus locais de eliminação. As moléculas são transportadas na forma livre ou ligada a proteínas plasmáticas. Moléculas em sua forma livre são farmacologicamente ativas e capazes de atravessar membranas (SCHELLACK, 2005).

Pode-se também entender a ligação de fármacos com pro- teínas plasmáticas como uma forma pela qual o organismo transporta e armazena temporariamente certas substâncias. Essa interação é reversível e pode envolver ligações iônicas, de

Van der Waals, pontes de hidrogênio ou ligações hidrofóbicas (GIBALDI, 1991).

A velocidade de ligação e de liberação do fármaco dessa interação com a proteína é muito rápida, de modo que o complexo formado pode se dissociar em milésimos de segundo para que o fármaco livre possa atravessar as membranas (BIRKETT, 1998). Fármacos de caráter ácido ou neutro ligam-se principal- mente à albumina, enquanto que os de caráter básico têm maior afmidade pela a.1 -glicoproteína ácida. A afinidade do fármaco pela proteína determina a extensão da ligação. A varfa- rina, por exemplo, é considerada um fármaco altamente ligado por apresentar uma extensão de ligação da ordem de 98% (SCHELLACK, 2005).

A albumina é uma molécula que apresenta ao menos seis sítios ligantes para fármacos ou componentes endógenos.

Dois deles são específicos para ácidos graxos de cadeia longa, enquanto outro se liga seletivamente à bilirrubina. Há também outros dois sítios chamados de I e I. O sítio I liga-se a fármacos como a varfarina e a fenilbutasona, enquanto o sítio I se liga a fármacos como o diazepam e o ibuprofeno. A a.1-glicoproteína ácida liga-se a fármacos tais como a disopiramida e a lidocaína

(BIRKETT, 1998).

A ligação de fármacos a proteínas é um processo saturável. A extensão da ligação é geralmente expressa por:

Fração não ligada (fn1) = [C]n1 / [C]T (1.8)

Em que:

[ C]n1 = concentração do fármaco na forma livre (não ligada)

[ C]T = concentração total do fármaco

A fração não ligada é determinada pela afinidade do fármaco em relação à proteína, pela concentração da proteína e pela concentração do fármaco relativa à concentração da proteína. A concentração da albumina no plasma é normalmente elevada, razão pela qual a saturação da ligação fármaco-albumina rara- mente ocorre. Entretanto, a concentração da a.1-glicoproteína ácida é relativamente baixa, o que pode causar a saturação da ligação com certos fármacos em concentrações consideradas terapêuticas (BIRKETT, 1998). Cabe ressaltar que a ligação do fármaco a uma determi- nada proteína é uma característica inerente à molécula do fármaco. Portanto, um fármaco que apresenta alta porcentagem de ligação, apesar da variabilidade interindividual presente nos processos farmacocinéticos, sempre apresentará esta propriedade, a menos que uma condição patológica ocorra e modi- fique essa característica.

1 O Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biof armacotécnica)

Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas podem ter um papel importante em relação às interações fármaco- fármaco de interesse na terapêutica. O efeito dessa interação por competição pelo mesmo sítio de ligação às proteínas resulta do aumento da fração livre de um dos fármacos ou de ambos, com a intensificação de suas respostas farmacológicas, tanto terapêuticas quanto tóxicas. A significância clínica dessas interações tende a ser mais preocupante à medida que a extensão da ligação sobrepassa os 80% (OGA et al., 2002).

Também é necessário considerar a afinidade de certos fármacos pelos eritrócitos. Alguns estudos demonstraram que há uma relação entre a captação de moléculas de fármacos pelos eritrócitos e a afinidade dos fármacos pelas proteínas plasmáticas, como no caso do propranolol, da fenitoína, da quinidina e do haloperidol. Para a ciclosporina, um fármaco imunossupressor empregado para prevenir a rejeição de um órgão transplantado, verificou-se que sua ligação aos eritró- citos pode ser caracterizada como concentração-dependente (GIBALDI, 1991). Fármacos como tacrolimo e indapamida também apresentam afinidade pelos eritrócitos, assim como o lítio, fármaco que não se liga a qualquer proteína plasmática, mas que é captado significativamente pelas hemácias.

A interação de um fármaco com lipoproteínas, eritrócitos ou outras membranas pode ser considerada mais como um fenômeno que ocorre pela dissolução do fármaco nos lipídeos das membranas do que propriamente uma ligação. Explica-se, assim, a elevada afinidade de alguns fármacos anticancerígenos pelo DNA celular (BIRKETI, 1998).

Apesar de as ligações de fármacos a proteínas e aos eritrócitos serem, geralmente, reversíveis, houve um fármaco, o zomepirac, que foi aprovado como anti-inflamatório não este- roide, e posteriormente retirado do mercado em função da ocorrência de casos graves de reações imunológicas. Para este fármaco ficou comprovada a formação de ligações irreversíveis a proteínas plasmáticas tanto in vitro como in vivo (SMITH et al., 1986; GIBALDI, 1991).

A extensão da distribuição de um fármaco no organismo pode ser expressa pelo volume aparente de distribuição (Vd), conceito que será abordado no Capítulo 3. Essa extensão também depende do volume de sangue que os diversos tecidos e órgãos recebem na unidade de tempo, que é uma função do débito cardíaco total.

Cabe observar que o trajeto do retorno do fármaco do tecido para o sangue não é necessariamente o mesmo daquele que ocorre quando da sua saída da circulação. Um exemplo é o caso de um fármaco que é excretado pela bile, armazenado e liberado da vesícula biliar, transferido para o intestino delgado e reabsorvido novamente para a circulação, por ser ainda suficientemente lipossolúvel. Esse ciclo faz parte do processo de

distribuição do fármaco e é denominado por ciclo ênterohepático (TOZER e ROWLAND, 2006). Leflunomida e micofe- nolato são exemplos de fármacos que apresentam ciclo êntero-hepático.

Por meio da distribuição, certos fármacos que apresentam elevada lipossolubilidade (representada pelo parâmetro físico- químico cLogP) acumulam-se nos tecidos adiposos. Como exemplo, o tiopental, barbitúrico de efeito anestésico, fica acumulado nesses tecidos, sendo liberado lentamente. Assim, caso um paciente obeso tenha recebido a mesma dose desse fármaco em relação a outro considerado magro, poderá ficar sedado por um intervalo de tempo maior (OLSON, 2002).

Há vários fatores que alteram a distribuição de um fármaco no organismo, relacionados tanto ao fármaco quanto ao próprio organismo (De LUCIA e OLIVEIRA-FILHO, 2004). Alguns dos principais fatores relativos ao fármaco são:

• Características físicas e .físico-químicas: estado físico, solu- bilidade, tamanho molecular, grau de ionização, difusibili- dade, estabilidade química, afinidade por proteínas e outros constituintes do organismo • Outros fármacos: administrados em associação ou presentes

• no organismo

• Forma farmacêutica: as diferentes formas farmacêuticas empregadas na terapêutica contribuem para a variação na distribuição do fármaco em função, também, da via de administração selecionada.

Quanto ao organismo, os fatores que podem alterar de modo mais significativo a distribuição do fármaco são: varia- ções de pH, fluxo sanguíneo dos órgãos, fatores genéticos, idade, gravidez e enfermidades. Deve-se também considerar a distribuição de fármacos a sítios especiais tais como o sistema nervoso central, o globo ocular, a placenta e o leite materno. A barreira hematoence- fálica protege o cérebro evitando o acesso de determinadas substâncias, função reforçada pelo reduzido nível de trans- porte vesicular, falta de fenestração e presença de enzimas.

Em termos terapêuticos, várias estratégias têm sido usadas para que fármacos atinjam o sistema nervoso central, como a administração nasal de fármacos lipossolúveis, uma vez que o espaço submucoso do nariz está em contato direto com o espaço subaracnóideo dos lobos olfatórios. Como exemplo, tem-se a administração de progesterona que, por esta via, alcança concentrações no líquido cefalorraquidiano superiores às sanguíneas (FUCHS e WANNMACHER, 1998).

Em relação à distribuição de fármacos administrados aos fluidos oculares, sabe-se que os humores aquoso e vítreo limitam a penetração de muitos fármacos, o que requer apli- cação tópica ou injeção subconjuntival para tratamento de afecções oculares. A distribuição de fármacos pela placenta e sua passagem para o leito materno ocorre com frequência, na dependência de suas propriedades físico-químicas, o que pode gerar consequências no feto e no lactente (FUCHS e

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