Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

(Parte 6 de 12)

WANNMACHER, 1998).

Metabolismo ou Biotransformação

O metabolismo ou biotransformação pode ser caracterizado como a conversão do fármaco em outra entidade química, o metabólito ou produto de biotransformação, o que ocorre no organismo, na maioria das vezes, em etapas sucessivas e por intermédio de várias enzimas. Geralmente, essas reações são divididas, didaticamente, em duas fases:

• Fase 1, que corresponde a reações não sintéticas catali- sadas por enzimas microssômicas que envolvem oxidação, redução e hidrólise

• Fase 2, com reações sintéticas intermediadas por enzimas citosólicas envolvendo conjugação ou síntese (De LUCIA e

OLIVEIRA-FILHO, 2004).

Nas reações de fase 1 os fármacos são transformados em moléculas mais polares. Nas de fase 2, um grupo polar como

Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) 1 a glutationa se conjuga ao fármaco ou ao produto de biotranformação resultante da fase 1. O complexo formado apresenta maior polaridade sendo, portanto, mais hidrossolúvel e mais facilmente eliminado do organismo (OLSON, 2002). De acordo com as características físico-químicas do fármaco

(solubilidade, relacionada ao coeficiente de partição óleo-água), a eliminação ocorre predominantemente por via hepática ou renal. Os fármacos muito hidrossolúveis tais como os aminogli- cosídeos (antibióticos como a amicacina e a gentamicina) ou o lítio (carbonato de lítio; empregado no tratamento de pacientes com transtorno bipolar) são eliminados diretamente pelos rins sob a forma inalterada (não biotransformada), enquanto os mais lipossolúveis são biotransformados. Desse modo, a biotransformação pode ser considerada como um "artifício" pelo qual o organismo introduz grupamentos polares na molécula do fármaco, tornando-a mais solúvel para ser eliminada pela urina.

Biotransformação pode ser considerada como qualquer alteração que ocorre na estrutura química do fármaco (xenobió- tico) no organismo. No passado, o termo biotransformação era utilizado como sinônimo de destoxificação ou desintoxicação para indicar a inativação de agentes tóxicos. Entretanto, isso não mais se justifica, uma vez que nem sempre as substâncias são desativadas. Ao contrário, muitas substâncias são ativadas por meio das reações de biotransformação, tornando-se farma- cologicamente ativas ou tóxicas. Fármacos tais como o alopurinol, a amitriptilina e a imipramina apresentam produtos de biotransformação ativos que são a aloxantina, a nortriptilina e a desimipramina, respectivamente (OGA, 2003). As enzimas que compõem o sistema citocromo P-450 (CYP) são as mais importantes dentre as reações de fase 1 para fármacos lipofílicos. Essas enzimas, juntamente com a NADPH citocromo P-450 redutase e a citocromo b5 redutase, consti- tuem o chamado sistema citocromo P-450 ou sistema oxidase de função mista ou, simplesmente, citocromo P-450. Neste sistema, o citocromo P-450 é a enzima terminal com afinidade aos diversos substratos, enquanto que a NADPH citocromo P-450 redutase é a enzima intermediária responsável pela trans- ferência de elétrons do NADPH para o citocromo P-450. Já o citocromo b5 acompanha o citocromo P-450, funcionando como alternativa para a transferência de elétrons para o citocromo P-450. Essas enzimas encontram-se fixas aos fosfolipí- deos constituintes das membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos, o que se denomina por fração microssômica

(OLSON, 2002; OGA, 2003).

O citocromo P-450 é uma hemoproteína, com átomo de ferro em seu núcleo. Seu nome deriva-se do fato de o complexo formado entre a sua forma reduzida e o monóxido de carbono apresentar um pico de absorvância espectrofo-

tométrica no comprimento de onda de 450 nm. Estudos que empregam a tecnologia do DNA recombinante têm permitido identificar dezenas de genes relacionados ao citocromo

P-450 em várias espécies animais. Assim, as isoenzimas do citocromo P-450 são representadas pela sigla CYP seguida por um algarismo que indica a farru1ia, uma letra relacionada à subfarru1ia e outro algarismo que indica o gene, como, por exemplo, a CYP3A4 (NELSON et al., 1993; OGA, 2003; TOZER e ROWLAND, 2006).

Além das reações oxidativas, o citocromo P-450 também catalisa reações de redução, em baixa concentração de oxigênio, tais como a azo e a nitro redução e a desalogenação redutiva.

Por outro lado, a hidrólise de ésteres e de amidas é catali- sada por esterases e amidases que podem ser citosólicas ou ' A ' m1crossom1cas. As reações de conjugação ou síntese (fase 2) ocorrem pela complexação da molécula do fármaco com substâncias sinte- tizadas pelo próprio organismo, em duas etapas: síntese do doador do grupo químico pelas sintetases e transferência do grupo pelas transferases. Os fármacos, assim como as substân- cias endógenas, são também conjugados por meio de reações de glicuronilação, sulfatação, acilação, metilação, conjugação com glutationa e com aminoácidos (OGA, 2003). Fármacos como lamotrigina, lorazepam e oxazepam são metabolizados somente por reações de fase 2.

O fígado é o órgão que contém a maior concentração de enzimas, sendo, portanto, o maior responsável pela biotrans- formação de fármacos. Entretanto, também ocorrem reações extra-hepáticas, uma vez que outros órgãos participam deste processo, tais como pulmões, rins, intestino, pele e mucosas. Bactérias presentes no intestino também transformam subs- tratos em metabólitos e, sob condições anaeróbicas, promovem reações de redução. A betaglicuronidase presente no intestino contribui para modificar substratos excretados pela bile, tendo, assim, um papel importante na reabsorção de substâncias ou ciclo êntero-hepático. Há vários fatores que alteram a biotransformação. São consi- derados fatores internos aqueles relacionados com espécie, idade, peso corporal, sexo, aspectos genéticos, estado nutri- cional, temperatura corporal e enfermidades. Os fatores externos relevantes são aqueles dependentes do próprio fármaco, da via de administração e do meio ambiente (GIBALDI e PERRIER,

1982).

O citocromo P-450 pode ser induzido por diversos fármacos ou mesmo por certos alimentos. A indução corresponde ao aumento da atividade do sistema que, consequentemente, metabolizará o agente indutor mais rapidamente. Como esse sistema não é específico, caso um fármaco passível das mesmas reações esteja sendo coadministrado, terá sua biotransformação intensificada, o que pode causar alteração no efeito terapêutico pretendido (OLSON, 2002). A carbamazepina, fármaco anticonvulsivante, diminui o efeito analgésico do tramadol por meio desse mecanismo de indução enzimática ( OGA et al.,

2002). Um exemplo comum de indução do citocromo P-450 é a tolerância ao álcool adquirida pelo indivíduo que consome bebidas alcoólicas regularmente (OLSON, 2002).

Outro fenômeno comum é a inibição do citocromo P-450.

Como exemplo tem-se a cimetidina, que, ao ser coadministrada com fármacos antidepressivos, é responsável pelo aumento das concentrações plasmáticas dos antidepressivos em decorrência da diminuição da velocidade de sua biotransformação (OGA et al., 2002).

A cinética envolvida no processo de biotransformação ou metabolismo, catalisada por enzimas, obedece à cinética descrita por Michaelis-Menten e pode ser de primeira ordem ou de ordem zero (HARVEY e CHAMPE, 1998), conforme demons- trado a seguir (Equações 1.9 e 1.10):

V= V max [C]/Km + [C]

Em que:

V = velocidade de biotransformação C = concentração do fármaco Km = constante de Michaelis-Menten

(1.9)

12 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica)

Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco no organismo é muito menor em relação ao valor de Km e a equação se reduz a V = [ C]/Km, o que corresponde a uma cinética de primeira ordem. Devido a esta situação deve-se proceder com muito cuidado na interpretação do mecanismo cinético em casos de intoxicação de um indivíduo com algum fármaco, uma vez que a descrição da cinética linear que se encontra na literatura é aplicável a concentrações terapêuticas, podendo não descrever o tipo de cinética que ocorre no indi- víduo intoxicado.

Entretanto, para alguns fármacos, a dose usual é considerada elevada (aspirina e fenitoína, p. ex.), de modo que a concentração do fármaco torna-se muito maior que Km, o que modifica a Equação 1.8 para:

V= V max [C]/[C] = V max (1.10)

Nesse caso, o sistema enzimático é saturado pela elevada concentração do fármaco e a velocidade do processo perma- nece constante em relação ao tempo, o que caracteriza uma cinética de ordem zero, também chamada de cinética não linear, com uma quantidade constante de fármaco sendo biotransformada por unidade de tempo (HARVEY e CHAMPE, 1998).

Excreção

A excreção é caracterizada como a remoção irreversível do fármaco do organismo e ocorre principalmente pela via urinária. Entretanto, há casos em que o fármaco também é excretado pelas fezes, pela bile, pelo leite, pelo suor, pelo ar exalado pelos pulmões ou por outras secreções, sob a forma inalterada ou modificada quimicamente (OGA, 2003).

A excreção de fármacos também pode ser realizada por meios não naturais, como no caso da diálise peritoneal e da hemodiálise (DORCE, 2004).

O sistema urinário mantém a composição e as propriedades dos líquidos do organismo por meio da depuração do sangue.

Seu produto final é a urina, na qual são excretadas substâncias polares e hidrossolúveis. A formação da urina e a excreção de substâncias do organismo dependem de três mecanismos:

filtração glomerular, secreção e reabsorção tubular (VAN DE

GRAAFF, 2003).

Os rins recebem 25% do débito cardíaco e filtram através da membrana glomerular cerca de 130 mL de água por minuto, o que perfaz 190 L em 24 h. Do volume total filtrado, apenas

1,5 L é eliminado como urina, cujo pH está entre 5 e 7. A composição do filtrado glomerular depende da permeabilidade da membrana (DORCE, 2004).

Em recém-nascidos e prematuros, a filtração glomerular e

o fluxo plasmático renal são cerca de 30 a 40% inferiores em relação ao adulto, o que leva a uma cinética diferente que só se aproxima à do adulto aos três meses de idade. Nos idosos, a excreção renal de fármacos também está modificada em função da redução do número de néfrons funcionantes e do fluxo sanguíneo renal. Nos casos de insuficiência renal, muitas vezes é necessário proceder ao ajuste das doses dos fármacos para evitar o aparecimento de efeitos tóxicos (FUCHS e WANN-

MACHER, 1998).

Os fármacos ligados às proteínas plasmáticas não passam através dos capilares glomerulares, o que aumenta sua permanência no organismo. Após a filtração, as moléculas hidrosso- lúveis são excretadas com a urina e as lipossolúveis são reab- sorvidas para a circulação sistêmica. O pH da urina influencia sobremaneira a excreção de fármacos ácidos e básicos. Com a elevação do pH da urina pela administração de NaHC03 aumenta-se o grau de ionização dos ácidos como alguns barbi- túricos e a aspirina, o que facilita sua excreção. Esse meca- nismo é normalmente empregado no tratamento de intoxicações causadas por certos fármacos (OGA, 2003).

A inulina é um polímero de carboidrato que praticamente não se liga às proteínas plasmáticas. Ela é filtrada pelo glomérulo, não sendo secretada nem reabsorvida pelo túbulo. Portanto, sua depuração a partir do plasma tem sido empregada como medida da taxa de filtração glomerular que é considerada normal no adulto sadio quando está próxima de 130 mL/min.

No caso de fármacos extensamente ligados às proteínas plasmáticas, a excreção por filtração é lenta, uma vez que a taxa de filtração glomerular é inversamente proporcional à taxa de ligação fármaco-proteína no sangue (DORCE, 2004).

A creatinina, substância endógena proveniente do metabolismo da creatina (proteína existente nos músculos) também é eliminada do organismo quase exclusivamente por filtração glomerular e não se liga às proteínas plasmáticas. Consequen- temente, sua depuração renal é uma medida da velocidade da filtração glomerular (TOZER e ROWLAND, 2006).

A secreção tubularde fármacos e metabólitos é um processo ativo que envolve gasto de energia e ocorre ao nível do túbulo contorcido proximal. Água, cloreto e sódio são isosmoticamente reabsorvidos nesse local, assim como a glicose e os aminoá- cidos que possuem transportadores específicos para realização deste processo. A depuração do para-amino-hipurato (PAH) é de aproximadamente 0,5 mL/min e ocorre por meio de secreção tubular, o que pode ser empregado para medir o fluxo sanguíneo renal. Considerando-se que o hematócrito corresponde a 50% de plasma, o fluxo sanguíneo renal é estimado em cerca de 1.300 mL/min por meio da depuração do PAH para ambos os rins, o que equivale aos 25% do débito cardíaco, conforme citado anteriormente (DORCE, 2004). Fármacos que apresentam clearance renal superior a 130 mL/min geralmente sofrem também secreção tubular, como é o caso da ampicilina (BIRKETT, 2003).

Cabe ressaltar que os fármacos que sofrem o processo de secreção tubular são também filtrados. Parte do fármaco é removida do sangue por filtração antes de ser secretado no túbulo. Entretanto, como a secreção é muito mais eficiente, diz-se que a excreção ocorreu por secreção tubular. Neste caso, a extensão da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas não é relevante. Entretanto, para que a fração livre do fármaco seja a fração secretada, o mecanismo envolvido é capaz de captar o fármaco ligado e torná-lo livre para a secreção. Assim, tão logo o fármaco é removido pelo epitélio tubular, a dissociação ocorre rapidamente para manter o equilíbrio entre as frações livre e ligada no plasma. O fármaco, ao ser secretado, poderá, em certas condições, ser reabsorvido ao nível do túbulo contor- cido distal. Além disso, o transporte tubular também pode sofrer competição ou inibição (DORCE, 2004).

Aproveitando-se do mecanismo envolvido na secreção tubular, processo ativo passível de competição entre substân- cias, foi possível encontrar uma maneira de retardar a excreção da penicilina, associando-a à probenecida, substância de caráter ácido também excretada por secreção tubular. Desse modo, o tempo de ação da penicilina no organismo é prolongado (OGA, 2003).

Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) 13

A reabsorção tubular de fármacos é afetada pelo pH da urina e pelas suas propriedades físico-químicas, especialmente o coeficiente de partição óleo-água, o pKa e a afinidade pelas proteínas. A ligação às proteínas reduz a taxa de eliminação dos fármacos que são lipossolúveis no pH do fluido tubular. O grau de reabsorção depende da lipossolubilidade. Fármacos muito lipossolúveis atravessam a membrana por difusão (DORCE, 2004). Fármacos que apresentam clearance renal inferior a

130 mUmin quase sempre sofrem também reabsorção tubular, como é o caso da procainamida (BIRKETI, 2003).

A excreção biliar é outro mecanismo importante a ser consi- derado e corresponde à passagem do fármaco do plasma para a bile e, posteriormente, para o intestino por meio das células hepáticas. Esse mecanismo pode ser classificado como excreção elevada, moderada ou baixa tendo como base a relação de concentração bile/plasma. No caso da excreção biliar elevada, o mecanismo envolvido requer um transporte ativo e pode ser, portanto, passível de saturação e competição (DORCE, 2004).

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