Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

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Por outro lado, a excreção biliar pode ser considerada como um meio eficiente que o organismo dispõe para prevenir a intoxicação causada por xenobióticos, uma vez que as células hepáticas são uma verdadeira barreira bioquímica (OGA, 2003).

Há certos aspectos que influenciam a excreção biliar de fármacos. São consideradas barreiras a este processo o próprio endotélio dos capilares sinusoides e a membrana das células hepáticas, enquanto o peso molecular (PM) do fármaco também é um fator limitante. Para fármacos ou metabólitos conjugados que apresentam PM :5 200, a excreção biliar é de cerca de 5% da dose administrada, provavelmente porque as moléculas são reabsorvidas a partir da bile primária quando esta transita pelos canalículos menores a caminho da vesícula biliar. No entanto, para fármacos com PM superior a 300, a excreção biliar adquire importância, o que pode ocorrer para ânions, cátions e molé- culas não ionizadas contendo grupos polares e apoiares em equilíbrio (DORCE, 2004).

Entre os ânions orgânicos excretados pela bile está a sulfobromoftaleína (BPS), empregada no teste da função hepática em razão de ser retirada da circulação pelas células hepáticas após administração intravascular em uma proporção equivalente a 90 a 100% em cerca de 30 min (DORCE, 2004).

A polaridade e a estrutura molecular dos fármacos também alteram a excreção biliar. No caso de antibióticos, por exemplo, as diferenças estruturais são responsáveis pelas distintas porcentagens da dose excretada por esta via (como exemplos podem ser citadas: 24% -benzilpenicilina; 38% -meticilina; 3% - ampicilina; 90% -naf cilina). De modo geral, os antibióticos excretados pela bile podem ser ativamente transferidos (nafci- lina, tetraciclinas e certas penicilinas), enquanto outros não são transferidos por meio de um processo ativo, tais como a estreptomicina e a neomicina (De LUCIA e OLIVEIRA-FILHO,

2004).

As substâncias gasosas e voláteis são eliminadas do orga- nismo principalmente pela excreção pulmonar, que envolve a excreção pelas glândulas de secreção brônquica e a excreção pelos alvéolos. Pelos alvéolos pulmonares são excretados gases e substâncias de interesse para a anestesia geral (OGA, 2003; DORCE, 2004).

A solubilidade e a potência dos anestésicos variam, conside- rando-se que aqueles mais lipossolúveis são os mais potentes. Os anestésicos gerais podem ser considerados pouco solúveis (ciclopropano e óxido nitroso), de solubilidade intermediária

(halotano) e muito solúveis (éter diet:11ico). A solubilidade lipí- dica é importante na excreção do anestésico, especialmente para os de inalação, que são pouco metabolizados e excretados pelos pulmões de modo inalterado (DORCE, 2004).

A excreção de fármacos pelas fezes é considerada como uma via importante de eliminação de fármacos do organismo, depois dos rins e dos pulmões. O colón permite a eliminação de fármacos de modo lento, uma vez que, em geral, são neces- sárias cerca de 24 h para que as fezes alcancem o reto. Por meio dessa via são eliminados fármacos que não são absorvidos ao longo do tubo intestinal, aqueles que entram no tubo digestivo por meio da eliminação intermediada pelas chamadas glândulas anexas, envolvendo a saliva e o fígado, e os fármacos admi- nistrados por via parenteral e que aparecem na composição fecal (DORCE, 2004).

Como consequência dos processos ADME, produz-se um perfil de concentrações plasmáticas do fármaco em função do tempo. Para cada fármaco estabelece-se o que é denominado por margem ou janela terapêutica, que corresponde a uma faixa de concentrações plasmáticas dentro da qual se espera obter o máximo de efeito terapêutico com o mínimo de efeitos indese- jados. Essa margem refere-se a concentrações plasmáticas de fármaco total Oivre + ligado às proteínas plasmáticas), como demonstrado na Figura 1.5, e seu cálculo é probabilístico.

De acordo com a Figura 1.5, observa-se que, quando a concentração plasmática do fármaco sobrepassa a concentração mínima eficaz, manisfesta-se o efeito farmacológico, que, por sua vez, cessa quando a concentração decai e atinge novamente a referida concentração. Os tempos correspondentes a essas duas situações, portanto, restringem a duração do efeito, cuja intensidade geralmente está relacionada com a altura do pico de concentração plasmática. Entretanto, quando as concentrações plasmáticas terapêuticas estão muito próximas à concentração que gera o efeito máximo do fármaco, o aumento da concentração não terá uma correlação quantitativa com o aumento do efeito.

Verifica-se ainda pela Figura 1.6 que a margem terapêutica defmida para esse fármaco hipotético poderia ser igual a

10 a 20 mg/L, uma vez que nesse intervalo de concentrações plasmáticas produz-se o máximo do efeito com o mínimo de toxicidade. Concentrações plasmáticas superiores a 20 mg/mL praticamente não aumentam o efeito, porém aumentam signi- ficativamente a toxicidade. Além disso, é importante ressaltar que as curvas de probabilidade não começam no zero em virtude do efeito placebo.

Segundo Arancíbia (1993), a evolução da Educação Farma- cêutica no plano mundial ocorreu em etapas. Iniciou-se por meio de uma orientação dada pela prática, seguida por outra científica, muito relacionada aos avanços tecnológicos da produção industrial de medicamentos, buscando-se, finalmente, uma orientação clínica, aplicável ao exercício profissional multi- disciplinar realizado em benefício do paciente. A orientação clínica tem sido amplamente discutida como uma maneira de

14 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biof armacotécnica)

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Pico do efeito ---------------,,;,,-. ~

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: Duraç~o do efeito

Tempo (h)

Figura 1.5 Perfil de concentrações plasmáticas versus tempo resultantes dos processos ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) após a administração do fármaco ao organismo.

resgate da profissão farmacêutica, entendendo-a como uma profissão essencialmente ligada à área da saúde.

Desse modo, o ensino da Farmacocinética, aliada à Biofarmácia (Biofarmacotécnica), pode ser considerado como uma ferramenta fundamental para capacitar os farmacêuticos para o desenvolvimento de medicamentos seguros e eficazes e para o manejo dos pacientes nas mais diversas situações clínicas, no contexto do trabalho desenvolvido em equipe com os demais profissionais da área da saúde.

Portanto, a apresentação dos conceitos do presente capí- tulo, associados ao detalhamento dos temas relacionados aos capítulos subsequentes, visa ao fornecimento das bases cien- tíficas e técnicas necessárias à aplicação da Farmacocinética na prática profissional, tanto para os farmacêuticos ligados à indústria farmacêutica quanto para aqueles que exercem sua atividade nas áreas de Farmácia Hospitalar, Farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica.

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Resposta Toxicidade

10 20 30 Concentração plasmática (mg/L)

Figura 1.6 Relação entre concentração plasmática, resposta e toxicidade de um fármaco hipotético.

1. Defina o termo Farmacocinética e resuma os principais objetivos dessa ciência. 2. Responda verdadeiro (V) ou falso (F) para as afirmações

• a seguir: a. A cinética de ordem zero descreve a velocidade de um processo diretamente proporcional à concentração do fármaco.

b. A cinética de primeira ordem é, geralmente, empregada para descrever os processos ADME.

c. A liberação de fármacos de formas farmacêuticas de liberação modificada ocorre por meio de cinética de ordem zero.

d. A cinética mista pode ocorrer quando o processo é não linear e posteriormente, após a saturação, ocorre de modo não linear.

e. A absorção de um fármaco é dependente do equilíbrio entre a solubilidade em água e a lipossolubilidade. f. Um fármaco pouco solúvel geralmente apresenta uma boa biodisponibilidade quando administrado pela via oral.

3. Em um artigo publicado em 2005, Ford afirma que a raniti- dina pode determinar a diminuição da concentração plas- mática de fosamprenavir. Considerando-se que o fármaco fosamprenavir é uma base fraca, cujo valor de pKa é 6,3, que o pH estomacal em jejum é igual a 2 e após o uso de ranitidina torna-se igual a 7, empregue a equação de

Handerson-Hasselbach e justifique a afirmação anterior.

4. Apresente, resumidamente, os fatores que afetam a absorção de fármacos.

5. Quais os fatores que alteram a distribuição de um fármaco no organismo? 6. Quais as fases do metabolismo hepático e quais as enzimas envolvidas nestes processos? Dê exemplos de fármacos metabolizados por meio de tais processos.

7. O fármaco cetoprofeno é um ácido fraco, cujo valor de pKa é 4,6. Empregando a equação de Handerson-Hasselbach, avalie

Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica) 15 o comportamento desse fármaco no estômago em jejum (pH = 2,0) e na primeira porção do intestino delgado

(duodeno) em jejum (pH = 6,5). Utilize os resultados para justificar a presença no mercado nacional de formulações com revestimento entérico, contendo o fármaco cetoprofeno. 8. Considerando os dados de lipossolubilidade (cLogP) dos fármacos apresentados a seguir, coloque-os em ordem crescente quanto aos possíveis valores de volume de distribuição (Vd): nortriptilina (cLogP = 4,32); propranolol

(cLogP = 2,75); fenitoína (cLogP = 2,08); atenolol (cLogP

= -0,1)

9. O fármaco gabapentina é absorvido por meio de transporte ativo. Explique qual a cinética de absorção desse fármaco em doses baixas e qual seria a cinética de absorção, caso fosse administrada uma alta dose que saturasse o processo de transporte. 10. Responda verdadeiro (V) ou falso (F) para as afirmações

• a seguir:

a. A loratadina é um fármaco de baixa solubilidade em água. Assim, uma das maneiras de melhorar a solubili- dade desse fármaco seria a micronização.

b. O cetoconazol é um fármaco muito lipossolúvel. Assim, esse fármaco apresenta melhor absorção quando admi- nistrado em jejum.

c. A varfarina é um fármaco que apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas e, dessa forma, apresenta um elevado valor para o parâmetro volume de distribuição.

d. O atenolol é um fármaco de alta solubilidade em água. Assim, por apresentar baixa lipossolubilidade, tal fármaco não é metabolizado pelo tecido hepático.

e. Fármacos como o pantoprazol e omeprazol por serem estáveis em pH ácido são, geralmente, administrados em formas farmacêuticas com revestimento gastrorre- sistente.

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