Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

(Parte 8 de 12)

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CAPÍTULO 2

Modelos Farmacocinéticos Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

O interesse em correlacionar o tempo e a ação de um fármaco no organismo, após a administração do medicamento, justifica-se para o conhecimento de três fatores (FUCHS e

WANNMACHER, 1998):

• Tempo entre a administração e o início do efeito farmacológico (tempo de latência), influenciado pela velocidade de absorção, distribuição, localização no sítio-alvo e, indireta- mente, pela eliminação

• Tempo necessário para atingir o efeito máximo (relacionado com a concentração máxima), resultante do balanço entre os processos que levam o fármaco ao sítio-alvo e aqueles que o retiram desse local

• Duração do efeito, que depende da velocidade da eliminação e, em alguns casos, da distribuição.

Em termos práticos, correlacionam-se as concentrações plas- máticas do fármaco com a amplitude dos efeitos em diferentes períodos após a administração, pressupondo-se que, depois de atingido o equilíbrio, essas concentrações refletem as concen- trações do fármaco no sítio de ação.

Em Farmacocinética, como citado no Capítulo 1, são propostos modelos matemáticos para interpretar os dados obtidos após a administração de um medicamento ao organismo, de modo que se encontram descritos na literatura modelos compartimentais (abordagem clássica) e não compartimentais.

O modelo corresponde a uma hipótese de trabalho e não se / constitui como um espaço definido no organismo. E uma repre- sentação arbitrária, que auxilia na interpretação do destino do fármaco no organismo, permitindo o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos de interesse.

Segundo os modelos compartimentais, o organismo é concebido como compartimentos que o representam do ponto de vista da cinética dos fármacos. Esses modelos podem ser classificados em:

• Monocompartimental (um compartimento) e • Multicompartimentais (a partir de dois compartimentos).

Os modelos não compartimentais se aproximam mais da realidade fisiológica do organismo por descrever a disposição do fármaco em cada tecido ou órgão. Entretanto, perdem a universalidade devido à complexidade do tratamento mate- mático envolvido. Assim, do ponto de vista da aplicação dos princípios farmacocinéticos às situações clínicas (Farmacociné- tica Clínica), utiliza-se, na maioria dos casos, o modelo mono- compartimental e, especialmente, o modelo bicompartimentai

(FUCHS e WANNMACHER, 1998). Por meio desses modelos matemáticos, simulam-se os processos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco do organismo como uma função do tempo, com os seguintes objetivos (SHARGEL et al., 2005):

• Predizer as concentrações do fármaco no plasma, tecidos e urina com o emprego de determinado esquema terapêutico

• Estabelecer o esquema terapêutico ótimo para cada paciente, individualmente. • Estimar o possível acúmulo de um fármaco ou de seu(s) produto(s) de biotransformação no organismo

• Descrever como as alterações fisiológicas ou enfermidades podem modificar a absorção, a distribuição e a eliminação de um fármaco no organismo

• Explicar casos de interações medicamentosas.

Em geral, as análises compartimentais farmacocinéticas são desenvolvidas por meio do estudo contínuo das concentrações plasmáticas do fármaco, uma vez que se conhece a quantidade administrada por via intravascular, sendo possível, também, estimar a fração absorvida no caso da administração extravascular. O principal método empregado nessas análises é o estudo das curvas obtidas (concentrações plasmáticas versus tempo), dissociando-as em equações exponenciais (método de algoritmos com ajuste iterativo pelos quadrados mínimos).

Essas equações, quando representadas em gráficos ortogonais lineares-logarítmicos (semilog), mostram-se como segmentos lineares. Assim, graficamente, é possível conhecer, com razoável grau de precisão, o provável número de compartimentos pelos quais se distribui o fármaco em estudo CLARA, 2004).

18 Modelos Farmacocinéticos

As principais características desses modelos são descritas • a seguir.

Os modelos compartimentais são os mais simples e têm como premissas a homogeneidade de distribuição e o equilíbrio instantâneo das concentrações do fármaco dentro do compartimento. Desse modo, obtém-se uma extraordinária simplificação das equações que descrevem o modelo. Por outro lado, nos tempos imediatamente posteriores à administração da dose ao organismo, produz-se um descompasso entre o real compor- tamento do fármaco e a capacidade de predição do modelo.

Entretanto, na prática, esse descompasso se desfaz após o equilíbrio das concentrações plasmáticas, processo que costuma ser muito rápido para os fármacos que se ajustam, por exemplo, ao modelo monocompartimental (SOMOZA, 2008). Para a defi- nição do modelo compartimentai que melhor se ajusta à dispo- sição cinética de um fármaco, é necessária a transformação dos dados de concentração plasmática em logaritmo natural ("ln") da concentração e a plotagem de tais dados versus tempo.

As principais características de um dado compartimento também podem ser resumidas em seis premissas, conforme Quadro 2.1 (SCHOENWALD, 2002).

Modelo Monocompartimental

O modelo de compartimento único, teórico em princípio, constitui o mais simples e presume que o fármaco seja absorvido (caso da administração extravascular) e distribuído de modo instantâneo e homogêneo por todos os líquidos e tecidos do organismo CLARA, 2004).

QUADRO 2 .1 Características de um dado compartimento, segundo a abordagem clássica dos modelos farmacocinéticos compartimentais.*

Homogeneidade cinética: considera-se como um dado compartimento um conjunto de tecidos que podem ser agrupados em função de o fármaco apresentar propriedades cinéticas semelhantes nesses tecidos, sendo que a distribuição do fármaco é rápida entre eles. Embora os tecidos de um compartimento apresentem-se homogêneos do ponto de vista da cinética do fármaco, as concentrações desse fármaco dentro do compartimento podem ser diferentes, uma vez que sua afinidade pelas estruturas dos diversos tecidos pode variar.

Dentro de cada compartimento, considera-se que a distribuição é imediata e rapidamente reversível. As barreiras entre compartimentos são limitadas pelas velocidades

de difusão do fármaco e podem representar o transporte entre membranas, uma conversão metabólica ou mesmo o transporte para dentro e para fora em grupos de tecidos com diferentes propriedades cinéticas. A distribuição para qualquer tecido dentro do compartimento depende do fluxo sanguíneo, do volume de sangue, das características de partição e de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas dos tecidos.

Os compartimentos são representados como interconectados por constantes de velocidade de primeira ordem. As constantes de velocidade de entrada e de saída do fármaco dos compartimentos podem ser de ordem zero.

•Adaptado de SCHOENDWALD, 2000.

O compartimento é um espaço que não corresponde, geral- mente, a nenhuma estrutura concreta do organismo, não tem identidade anatômica ou fisiológica e unicamente agrupa aqueles locais que o fármaco consegue atingir (SOMOZA, 2008).

Esse modelo é também denominado de modelo monocom- partimental aberto, assumindo-se que o organismo corresponde a um único compartimento no qual os processos de introdução e disposição podem ser interpretados como entrada, distribuição e saída (eliminação) do fármaco do sistema biológico.

Corresponde a uma simplificação extrema, ou seja, ao modelo mais simples possível, uma vez que, na realidade, o organismo é um conjunto de muitos compartimentos representados por órgãos, sistemas ou tecidos.

Aproxima-se desse modelo a introdução rápida de albumina sérica humana marcada com traçador radioativo (1251 é o mais utilizado; 125IHSA -125-iodine human serum albumin) por via intravascular. Conhecendo-se a dose administrada (D) e saben- do-se também que essa substância não sai do compartimento vascular, após certo tempo (cerca de 10 min), pode-se calcular a concentração de albumina em 1 mL ( C1o,niJ e determinar o volume plasmático do indivíduo (VP) por meio da relação

VP = D/ClOmin (LARA, 2004). Esse modelo pode ser caracterizado por uma /ase de distri- buição tão rápida que, na prática, não é viável a quantificação e o cálculo da constante de velocidade de distribuição. Tal fenômeno também pode ser interpretado como se o fármaco, após administração, atingisse, quase instantaneamente, todos os líquidos e tecidos do organismo. Esse padrão homogêneo de distribuição não significa que sua concentração é a mesma em todos os tecidos, indicando, apenas, que as distintas concen- trações encontradas estão em equilíbrio.

Por outro lado, alguns fármacos não se distribuem por todo o organismo, podendo não penetrar amplamente tecidos extra- vasculares, como é o caso dos aminoglicosídeos. Assim, a cinética de tais fármacos também pode ser descrita pelo modelo monocompartimental, fato que é válido, do mesmo modo, para fármacos que não atravessam a barreira hematoencefálica (BHE), uma vez que esse modelo representa grande simpli- ficação empregada para interpretar o destino do fármaco no organismo e para o cálculo de parâmetros farmacocinéticos.

Esquematicamente, o compartimento pode ser representado por um bloco (Figura 2 .1).

X e K V

Figura 2.1 Representação do modelo monocompartimental.

Em que:

X= quantidade de fármaco (varia em função do tempo)

C = concentração (diferente nos vários tecidos; a concentração de referência é a plasmática)

K = constante de velocidade de eliminação de primeira ordem aparente ou simplesmente constante de velocidade de eliminação

Deve-se observar que a concentração do fármaco no compartimento (C) relaciona-se com sua quantidade (X) por meio do volume (V), ou seja, pelo parâmetro definido como

Vdª (volume aparente de distribuição, uma constante de proporcionalidade entre C e X), conforme demonstrado pela relação

X= Vdª · C, que, por sua vez, tem origem na relação V= X/C (ver Capítulo 3).

Matematicamente, a alteração da quantidade de fármaco no organismo após a administração da dose pode ser representada por uma equação diferencial (Equação 2.1):

dX/dt = -K · X (2.1)

Em que:

dX/dt = variação da quantidade de fármaco relacionada com variações infinitesimais de tempo K = constante de velocidade de eliminação (o sinal negativo indica o decaimento das concentrações plasmáticas do fármaco em função do tempo)

X = quantidade de fármaco

Entretanto, sabe-se que o decaimento das concentrações plasmáticas do fármaco no organismo não é um processo linear, mas exponencial, o que se torna claro quando se realiza a inte- gração da Equação 2.1, obtendo-se uma expressão que indica a variação da quantidade de fármaco em função do tempo (Equação 2.2):

X=~. e-K· 1 (2.2)

Em que:

~ = dose administrada e -K · 1 = termo que representa a monoexponencial rela- cionada com o processo de eliminação do fármaco do orga-

• rusmo

Entretanto, como na prática avaliam-se as concentrações plasmáticas do fármaco em função do tempo, pode-se dividir os dois membros da Equação 2.2 pelo volume de distribuição (Vd), ou seja:

X/Vd = X/Vd · e-K· 1 (2.3)

Sabendo-se que X/V corresponde a C, pode-se substituir os termos X/Vd e X/Vd da Equação 2.3, por C e C0, respectivamente, obtendo-se a Equação 2.4, que corresponde ao modelo matemático que expressa as variações das concentrações plás- máticas do fármaco após a administração da dose, segundo o modelo monocompartimental.

C = C . e-K · t o (2.4)

Em termos práticos, quando se realiza um experimento visando ao estudo da farmacocinética de um determinado fármaco, geralmente são obtidos valores de concentrações plasmáticas em função do tempo (Figura 2.2) e, caso o

gráfico relacionado com a disposição cinética do fármaco, após a plotagem dos dados de "ln" da concentração plas- mática versus tempo, apresente uma única reta (Figura 2.3),

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