Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

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pode-se, então, inferir que tal disposição cinética é monocompartimental.

Modelos Multicompartimentais

Muitas vezes é difícil conceber que a distribuição de um fármaco no organismo é homogênea em todos os tecidos, ou seja, que a velocidade de captação do fármaco (VCF) pelos

-o l(Ó

-e: Q) o e:

Modelos Farmacocinéticos 19

Tempo (h)

Figura 2.2 Representação gráfica do decaimento das concentrações plasmáticas do fármaco após administração da dose segundo o modelo monocompartimental.

tecidos é idêntica em todos os casos. Na verdade, a VCF depende de vários fatores, a saber:

• Fluxo sanguíneo: existem órgãos altamente perfundidos (coração, pulmões, rins, cérebro, fígado) e outros que apre- sentam baixa perfusão (músculos, pele, tecido adiposo etc.)

• Volume ou massa tecidual

• Características físico-químicas do fármaco ( coeficiente de partição óleo-água, afinidade pelas proteínas teciduais, pH do meio e pKa do fármaco).

Assim, os modelos multicompartimentais seriam mais adequados para interpretar as transferências da maioria dos fármacos no organismo. Tal procedimento, na prática, é reali- zado transformando os dados de concentração plasmática em "ln" da concentração e plotando-os em função do tempo.

Caso o processo de eliminação possa ser descrito por mais de uma reta, tal cinética é dita multicompartimental. Entretanto, o modelo mais empregado é o bicompartimental, já que, caso

-o l(Ó o, c:10 Q) o e:

log e = -K/2,303 . t + log C0 ou ln e = -K . t + ln C0

_..--K/2,303

--------ou -K

1'----------------------• Tempo (h)

Figura 2.3 Representação gráfica do decaimento das concentrações plasmá- ticas do fármaco após administração da dose segundo o modelo monocompartimental ( escala logarítmica).

20 Modelos Farmacocinéticos o processo seja descrito empregando-se modelos com mais de três compartimentos, os cálculos matemáticos tornam-se muito complexos e perdem o significado em termos de aplicação clínica. A disposição cinética de fármacos como amiodarona, benazepril, ciclosporina e digoxina é descrita na literatura por meio de modelos bicompartimentais, enquanto, para fármacos empregados como anestésicos (propofol, p. ex.), são utilizados modelos tricompartimentais.

Modelo Bicomparti.mental Este modelo é empregado quando se considera que, em um determinado conjunto de tecidos, a distribuição do fármaco é mais rápida em relação aos demais.

Deve-se lembrar que os compartimentos não são conjuntos fixos de tecidos. São conjuntos de tecidos diferentes na dependência das características do fármaco (grau de afinidade pelo tecido) e da perfusão do órgão (maior irrigação favorece o acesso do fármaco, com exceção do cérebro, que é protegido pela BHE).

O modelo bicompartimentai pode ser representado como descrito na Figura 2.4.

X1 C1 K12

C ou 1 CP ou2 X2 C2

Ili V1 V2 K21

t K10 t K20 Figura 2.4 Representação do modelo bicompartimentai.

Em que:

C ou 1 = compartimento central ou 1 (sangue e órgãos muito irrigados) CP ou 2 = compartimento periférico ou 2 (demais tecidos)

X1 = quantidade de fármaco no C ou compartimento 1

C1 = concentração de fármaco no C ou compartimento 1 V1 = volume do C ou compartimento 1 X2 = quantidade de fármaco no CP ou compartimento 2

C2 = concentração de fármaco no CP ou compartimento 2 V2 = volume do CP ou compartimento 2

K12 = constante de velocidade de distribuição do fármaco do C para o CP

K21 = constante de velocidade de distribuição do fármaco do CP para o C

K10 = representa a saída do fármaco do C

K20 = representa a saída do fármaco do CP (sem retornar ao C)

De acordo com a eliminação do fármaco do organismo, o modelo bicompartimentai pode ter as seguintes interpretações:

1. Quando a eliminação ocorre pelo fígado e/ ou pelos rins (ocorre com a maioria dos fármacos):

C ! K10

K12 , CP K21

2. Quando a eliminação ocorre através da pele: C

3. Quando a eliminação ocorre pela pele, pelo fígado e/ou pelos rins:

C K12 'CP

Dependendo das características do fármaco, V1 será maior que V2 ou vice-versa. Para avaliar a variação da quantidade de fármaco (dX1/dt), segundo o modelo bicompartimentai, deve-se considerar a possibilidade mais simples, ou seja, a adminis- tração do medicamento ao organismo por um bolus intravascular (injeção intravascular rápida). Assim, a expressão que descreve este processo corresponde à Equação 2.5, a seguir:

dX1/dt = K21 . X2 -(K12 . X1 -K10 . X1) (2.5)

Em que:

K21 · X2 = representa o que entra no organismo K12 · X1 -K10 · X1 = representa o que sai do organismo

Pela Equação 2.5 pode-se verificar quais são os fatores responsáveis pela variação de X1. Entretanto, realizando-se sua integração por meio das transformadas de Laplace, obtém-se uma expressão que fornece a variação de X1 em função do tempo (Equação 2.6):

X= 1 Em que:

XoCK21 -a) • e-at (f3-a)

Xo = dose administrada

XoCK21 -f3) · e-~t +-------

(a -f3) ex = constante de velocidade de distribuição 13 = constante de velocidade de eliminação total

(2.6)

Graficamente, pode-se avaliar a evolução das quantidades de fármaco no compartimento central ou C (1) e no comparti- mento periférico ou CP (2) como apresentado na Figura 2.5.

Porém, em termos práticos, é mais interessante obter uma expressão que relacione a concentração do fármaco em função do tempo, o que se obtém dividindo-se X pelo volume de distribuição (Equação 2.7):

Xo(K21 -ex)· e-ai X0(K21 -13) · e-llt C=-------+-------Vd(l3-ex) Vd(ex-13) (2.7)

-/ =0 (no ponto máximo, a derivada tem valor mínimo= zero) ~

Q) -g

-e

Cll :::,

Tempo (h)

Figura 2. 5 Representação gráfica da variação das quantidades de fármaco no organismo segundo o modelo bicompartimentai.

-o !~ cu

~10 e Q) o e

-

Fasea

B Fase~

1L--------------------- --+ Tempo (h)

Figura 2.6 Representação gráfica do decaimento das concentrações plasmáticas de um fármaco administrado por bolus intravascular, segundo o modelo bicompartimentai.

Considerando-se ~ (K21 -a)/V d(f3 -a) como A e ~ (K21 - a)/Vd(a -f3) como B, tem-se:

C = A · e--<Xt + B · e-l3t (2.8)

Pela Equação 2.8, observa-se que a variação das concentra- ções plasmáticas do fármaco após administração da dose por via intravascular, segundo o modelo bicompartimenta!, depende de dois processos exponenciais: a distribuição (fase a -cons- tante de velocidade de distribuição = a) e a eliminação (fase f3

-constante de velocidade de eliminação= f3). Os sinais nega- tivos que antecedem as constantes na equação significam que ambos os processos contribuem para a redução das concen- trações plasmáticas do fármaco. Essa equação corresponde ao modelo matemático que descreve a cinética do fármaco segundo o modelo bicompartimenta! (Figura 2.6).

No processo de integração empregado para a obtenção da

Equação 2.5, descrita anteriormente, verificam-se as seguintes relações a seguir, pelas quais se observa que a magnitude de a e de f3 depende das microconstantes K1o, K12 e K21.

a + f3 = K10 + K12 + K21 a · f3 = K10 · K21

Segundo o modelo bicompartimenta!, vários parâmetros são calculados empregando-se, didaticamente, quatro etapas, descritas a seguir.

Etapa 1 1 Caracterização das fases envolvidas e cálculo de a e í3 Constrói-se o gráfico das concentrações plasmáticas versus

tempo utilizando-se um programa computacional adequado ou o método manual empregando o papel semilog (tempos na abscissa -escala linear; concentrações na ordenada -escala logarítmica). Segundo o modelo bicompartimenta!, poderão ser observadas duas fases, como descrito na Figura 2.6.

A fase de eliminação (fase /3) é representada pela reta que une os últimos pontos do gráfico (após o equilíbrio de distribuição). Para encontrar o valor de B, deve-se extrapolar a reta resultante da fase de eliminação até a ordenada. B corres- ponde a um valor de concentração, cuja unidade poderá ser, por exemplo, µg/mL.

Modelos Farmacocinéticos 21

Calcula-se o valor da meia-vida de eliminação do fármaco, ou seja, ~½)J3 (cálculo descrito no Capítulo 3). Calcula-se f3 empregando-se a relação a seguir:

Observa-se na Figura 2.6 que os primeiros pontos do gráfico correspondem à outra reta que representa a fase de distribuição do fármaco (fase a). Para calcular a meia-vida de distribuição do fármaco (~½)a) e, posteriormente, o valor de a, deve-se considerar que, logo após a administração do medi- camento, estão coexistindo dois processos, ou seja, a distribuição e a eliminação, que correspondem a dois processos exponenciais que contribuem para o decaimento das concen- trações plasmáticas do fármaco. Portanto, é necessário fazer uma correção que, na prática, significa subtrair uma exponen- cial da outra para eliminar sua influência. Essa correção é realizada matematicamente pelo emprego do método dos resíduos, descrito a seguir:

1. Considerar, por exemplo, os três primeiros valores de concentração (c1, c2 e e;> que correspondem aos valores relacionados com os tempos t1, t2 e ; de coleta.

2. Em relação aos pontos c1, c2 e c3 deve-se encontrar os pontos correspondentes e '1, e~ e e~ na reta extrapolada da eliminação, relacionados com os mesmos tempos t1, t2 e t3 (Figura 2.7).

3. Realizar as subtrações para encontrar os resíduos d c1, d c2 e d c3 como descrito a seguir:

3.1 C1 -c'1 = d C1

3.2 c2 -c'2 = d C2 3.3 C3 -c'3 = d C3

4. Plotar no gráfico os valores dos resíduos versus seus respectivos tempos e traçar a reta corrigida da distribuição ( em destaque na Figura 2.7).

Extrapola-se a reta corrigida da distribuição até a ordenada, determinando-se, assim, o valor de A. Calcula-se o valor da meia-vida de distribuição (t(½):,) de modo semelhante ao cálculo de t(½Jf3· Calcula-se o valor de a por meio da relação a seguir:

-o B tCU (.),

~ 10 -e Q) o e

. C2: Reta corrigida da distribuição

1L,,_ _ _.

t1 t2 Tempo (h)

Figura 2. 7 Representação gráfica da aplicação do método dos resíduos para a construção da reta corrigida referente à fase de distribuição (a).

2 Modelos Farmacocinéticos

Etapa 2 1 Cálculo do V dª

Considerando-se a Equação 2.8, descrita anteriormente, quando t = O, os valores de e-<>' e de (;f31 tendem a ser iguais a

1, ou seja: C = C0 = A + B. Como no modelo monocompartimental calcula-se Vdª por meio da relação X/Co, por analogia, no modelo bicompartimental, tem-se:

Vct ou V1 = X/ A + B e V2 = V1 · K1/K21

Considera-se, ainda, que Vi + V2 = v;º'ª' = Vss (volume de distribuição após o equilíbrio, no chamado steady-state), que pode ser representado por:

Vss = V1 + V1 · K1/K21 ou Vss = V1 [1 + K1/K21]

Vale lembrar que o Vss é igual ao Vdss que foi calculado no ponto em que a derivada vale zero (Figura 2.5).

Quando dX/dt é igual a zero, K12 · X1 é igual a K21 · X2, ou seja, após o equilíbrio, obtém-se a seguinte igualdade:

K12 . X1 = K21 . X2

Sabendo-se que X1 é igual a V1 · C e substituindo-se na relação anterior, tem-se:

K12 · V 1 · C = K21 · X2

Isolando-se X2 e dividindo-se por C pode-se obter a relação:

X/C = K1/K21 · V1 ou V2 = V1 · K1/K21

Entretanto, desse modo o Vd55foi estimado com base em um único ponto, o que pode ser corrigido calculando-se o parâ- metro denominado por V d área por meio da relação:

(2.9)

Em que:

Xo = dose

ASCr = área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo f3 = constante de velocidade de eliminação total

O Vdárea é uma constante de proporcionalidade que, multi- plicada pela concentração, fornece a quantidade de fármaco no organismo após o equihbrio de distribuição (em qualquer ponto da fase de eliminação ou fase [3). O parâmetro ASCr é calculado por meio do método dos trapézios ou pela expressão:

ASCr = A/a. + B/[3

Etapa 3 1 Cálculo da Depuração Total ou clearance ( Cl1) Emprega-se a relação Clr = X/ ASCr, que pode ser utilizada

para o cálculo do clearance independentemente do modelo considerado, substituindo-a na Equação 2.9 anteriormente descrita, obtendo-se:

ou

Etapa 4 1 Cálculo das Microconstantes K10, K12 e K21 No caso do modelo monocompartimental, calcula-se o clea- rance total empregando-se a expressão Clr = K · Vd, ou seja, multiplicando-se a constante de velocidade de eliminação pelo volume aparente de distribuição. Assim, por analogia, pode-se estabelecer-se que, para o modelo bicompartimental, o compartimento central ( C ou 1) é representado por:

GJ ! K10

Desse modo, pode-se considerar que a depuração nesse compartimento pode ser avaliada pela expressão: Cl = K10 · Vz. Entretanto, pode-se também assumir que o clearance pode ser calculado pela expressão Clr = X/ASCr, que é aplicável de modo independente ao modelo que está sendo considerado. Dessa última relação pode-se, então, isolar ASCr, ou seja:

ASCT = X/ClT

Considerando-se que Cl = K10 · Vi e substituindo-se Clr na expressão anterior, tem-se:

Entretanto, pode-se considerar que X/V1 é igual a C0 e, portanto, ASCr = C/K1a-

No entanto, sabendo-se que C0 =A+ B, pode-se substituir na relação anterior, obtendo-se:

ASC,. = A + B/K10, o que permite isolar K1o, ou seja:

K10 = A + B/ ASCr

Para o cálculo de K2i, considera-se a relação a· 13 = K10 · K21, isolando-se K21, que é igual a:

K21 = af3/K10

Para calcular K12, emprega-se a relação a. + f3 = K10 + K12 + K21, isolando-se K12, ou seja:

K12 = a. + f3 -K10 -K21

A determinação das microconstantes permite a avaliação dos processos de disposição (distribuição ~ a. e eliminação

~ K1J e é importante para o esclarecimento dos mecanismos de interações entre medicamentos e dos efeitos de doenças e da idade, entre outros fatores, sobre a farmacocinética de determinados medicamentos.

Deve-se lembrar que, no modelo ora abordado, f3 é a constante de velocidade de disposição ( distribuição e eliminação) e K10 corresponde à constante de velocidade de eliminação do fármaco do compartimento central.

Os métodos não compartimentais para o cálculo dos parâ- metros farmacocinéticos relacionados com absorção, distri- buição e eliminação do fármaco do organismo foram desenvolvidos a partir da teoria dos momentos estatísticos ( GIBALDI,

1991; YAMAOKA et al., 1978; CUTLER, 1978; BENET e GAI.E-

AZZI, 1979), cuja base está na probabilidade estocástica de um fato ocorrer.

Segundo essa teoria, questiona-se: qual é a probabilidade de uma molécula percorrer o organismo e ser eliminada? A resposta a essa pergunta considera a permanência da molécula no organismo, também chamada de residência, que, na prática, é expressa em termos do parâmetro área sob a curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo (ASG), porém de um modo diferente. Por definição, este parâmetro é denominado de área sob a curoa do primeiro momento esta- tístico (ASCM'), cuja sigla em inglês corresponde a AUMC(area

under the first moment curoe).

A relação entre a ASCM e a ASC para qualquer fármaco é considerada uma medida do seu tempo médio de residência (TMR, do inglês, mean residence time ou MRT) como repre- sentado pela Equação 2.10:

TMR = ASCM/ ASC (2.10)

O TMR calculado após a administração do fármaco por via intravascular é uma analogia à meia-vida de eliminação do fármaco, obtido pela abordagem da teoria dos momentos estatísticos, que fornece uma estimativa quantitativa da persistência do fármaco no organismo. Assim como a meia-vida de eliminação, o TMR é uma função dos processos de distribuição e eliminação do fármaco (GIBALDI, 1991; PERL e SAMUEL,

1969; OPPENHEIMER et al., 1975).

A comparação dos valores obtidos para o TMR após as administrações intra e extravascular de um fármaco fornece informações sobre o tempo médio de absorção (TMA, do inglês, mean absorption time [MA11) (RIEGELMAN e COLLIER, 1980).

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